贝伐珠单抗与GC化疗方案联合治疗晚期非小细胞肺癌的效果及药物经济学评价

李亚利,乔廷廷,王 雪

非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌常见类型,占比达80%,因早期临床症状不明显,多数患者就诊时已发展至晚期,需接受化疗,但预后较差,5年生存率仅为20%[1-3]。近年来随着研究深入,贝伐珠单抗在肺癌、大肠癌、卵巢癌等治疗中发挥重要作用,可靶向调控血管内皮生长因子(VEGF)活性发挥抗肿瘤作用,已成为美国国家综合癌症网络指南推荐的治疗方案[4]。但贝伐珠单抗药价昂贵,患者经济负担重,联合治疗方案效果及成本获益存在争议。目前,关于贝伐珠单抗治疗NSCLC的药物经济学评价研究较少。鉴于此,本研究尝试分析贝伐珠单抗联合GC化疗方案(顺铂+吉西他滨)治疗晚期NSCLC的效果及药物经济学,旨在为临床提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性选取2020年7月—2022年7月就诊于河北北方学院附属第一医院的86例晚期NSCLC。纳入标准:符合《现代肿瘤学》[5]中诊断标准,经临床及组织病理学确诊为晚期NSCLC;TNM分期为Ⅳ期;首次接受规范抗肿瘤治疗;Karnofsky功能状态量表≥60分;诊疗清单及路径详细,临床资料完整。排除标准:合并精神类疾病、视听功能障碍等无法正常交流者;存在重要器官器质性病变者;合并严重感染者;合并免疫缺陷者;同时存在其他恶性肿瘤者;合并造血功能障碍者;治疗期间出现严重不良事件而转变治疗方案者;转院、失访者;治疗期间病亡者;未完成既定治疗方案者;自愿放弃治疗者。依据治疗方案不同将纳入患者分为对照组、观察组,每组43例。2组一般资料比较无显著差异(P>0.05),具有可比性。见表1。本研究经河北北方学院附属第一医院医学伦理委员会审核通过(批件号:K2023021),患者均签署知情同意书。

表1 2组晚期非小细胞肺癌临床资料比较

1.2 方法

2组均给予基础治疗,治疗期间进行健康知识讲解及心理疏导,并据病情给予抗感染、止吐等处理。1)对照组给予GC化疗方案,第1～3天,予顺铂[齐鲁制药(海南)有限公司,批号:H20073652]25 mg/m2静脉滴注,1/d;第1、8天,予吉西他滨(山西普德药业有限公司,批号:H20040958)1 000～1 200 mg/m2静脉滴注;21 d为1个疗程,连续4个疗程。2)观察组给予贝伐珠单抗联合GC化疗方案,GC化疗方案同对照组,并于化疗第1天治疗结束后予贝伐珠单抗(齐鲁制药有限公司,批号:S20190040)7.5 mg/kg静脉滴注,每个化疗疗程给药1次,连续4个疗程。

1.3 观察指标

1)疗效:依据实体瘤疗效评估标准1.1版[6]评估治疗后的效果,其中完全缓解为治疗3个疗程后原有肿瘤消失,持续时间>1个月,且无新病灶;部分缓解为治疗后原有肿瘤体积减小>50%,且无新病灶;疾病稳定为治疗后肿瘤体积减小25%～50%,且无新病灶;疾病进展为治疗后肿瘤体积减小<25%,甚至增大,或出现新病灶。客观缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%,疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)/总例数×100%。

2)生化指标:分别于治疗前及治疗2、4个疗程后采集患者空腹静脉血3 mL,3 000 r/min离心15 min,半径10 cm,分离血清。采用化学发光法测定糖类抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE),试剂盒购自上海帛科生物公司;采用酶联免疫吸附试验测定VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF),试剂盒购自美国GB公司。

3)毒副反应:参照NCI-CTC毒性分级标准[7]将脱发、胃肠道反应、血红蛋白下降、血小板减少、肝脏毒性、白细胞减少、神经毒性由轻到重评为Ⅰ～Ⅳ级。

4)治疗总成本及成本-效果分析:收集患者住院期间药费(化疗药物和靶向药物费用)、实验室检查费、治疗处置费,三者总费用记为总成本,客观缓解率记为总效果,成本-效果比(C/E)=总成本/总效果。将成本下降15%进行敏感性分析,即2组总费用均降低15%,总效果不变,再次计算C/E,记为△C/△E,随后与成本-效果分析结果比较。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 肿瘤标志物比较

2组血清CEA、CA125及NSE时间、组间及交互效应比较有统计学差异(P<0.05)。治疗2、4个疗程,2组血清CEA、CA125及NSE均呈下降趋势,且观察组均较对照组低(P<0.05)。见表2。

表2 2组晚期非小细胞肺癌血清肿瘤标志物比较

2.2 血清VEGF、bFGF比较

2组血清VEGF、bFGF时间、组间及交互效应比较有统计学差异(P<0.05)。治疗2、4个疗程,2组血清VEGF、bFGF均呈下降趋势,且观察组均较对照组低(P<0.05)。见表3。

表3 2组晚期非小细胞肺癌血清VEGF、bFGF比较

2.3 临床疗效比较

观察组疾病进展3例、疾病稳定15例、部分缓解25例,客观缓解率58.14%(25/43),疾病控制率93.02%(40/43);对照组疾病进展12例、疾病稳定17例、部分缓解14例,客观缓解率32.56%(14/43),疾病控制率72.09%(31/43)。观察组客观缓解率和疾病控制率均高于对照组(P<0.05)。

2.4 毒副反应发生情况比较

2组各项毒副反应总发生率比较,无显著差异(P>0.05)。见表4。

表4 2组晚期非小细胞肺癌毒副反应发生情况比较[例(%)]

2.5 相关费用比较

观察组总成本高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组晚期非小细胞肺癌相关费用比较元)

2.6 成本-效果分析

观察组C/E低于对照组。由于药品费用随时变动,通过降低总成本15%的方法进行敏感性分析,其分析结果与上述C/E基本相符。见表6。

表6 2组晚期非小细胞肺癌成本-效果及敏感性分析

3 讨论

3.1 疗效评价

随着对肿瘤微环境认识的深入,抗血管生长逐渐成为抗肿瘤治疗重要组成部分[8]。研究证实,血管新生与肿瘤生长密切相关,且癌细胞增生、转移及微转移病灶发展均与新生血管相关[9-10]。临床发现,VEGF、bFGF水平可反映肿瘤细胞微环境状态[11-12]。

本研究显示,治疗2、4个疗程观察组VEGF、bFGF均低于对照组,这与贝伐珠单抗能直接作用于血管内皮组织,起到抗血管生成作用有关。贝伐珠单抗可靶向作用于VEGF,阻断肿瘤微血管生成与迁移,从而抑制病灶生长及转移[13]。

肿瘤标志物是诊断癌症及评估治疗方案的重要指标[14]。CA125在正常状态下含量较低,主要存在于肿瘤细胞中,肺癌患者阳性率达44%;NSE主要由肿瘤细胞合成、分泌,可作为NSCLC诊断标志物;CEA在正常状态下水平很低,随着肿瘤细胞增多,其水平呈上升趋势,虽不能作为恶性肿瘤的特异性标志物,但在评估患者预后方面具有良好应用价值[15]。冯访梅等[16]研究证实,联合CEA预测晚期NSCLC患者预后特异度、敏感度分别为85.19%、78.57%。本研究结果中,观察组治疗2、4个疗程CEA、CA125、NSE水平均低于对照组,提示联合贝伐珠单抗可下调肿瘤标志物水平。同时观察组客观缓解率、疾病控制率均高于对照组,提示联合贝伐珠单抗可提升临床疗效,与王永等[17]研究观点相似。GC化疗方案中顺铂为联合化疗方案常用药物,其具有广谱抗肿瘤作用,且无交叉耐药性,通过影响嘌呤、嘧啶碱基结构与功能,发挥破坏细胞膜结构、阻断癌细胞DNA复制的作用,可有效杀灭癌细胞;吉西他滨主要通过降低核苷酸还原酶活性,阻断癌细胞DNA合成路径;二者联合可增强杀灭肿瘤细胞的效果[18]。且本研究中贝伐珠单抗能促使肿瘤血管退化丧失功能,阻止新生血管形成,还可使存活肿瘤血管保持正常状态,与GC化疗方案联合可协助药物渗透至肿瘤内部,从而提升抗肿瘤效果[19]。

3.2 药物经济学评价

本研究成本-效果分析结果显示,观察组总成本为45 969.32元,显著高于对照组的29 346.69元,而C/E为790.67,低于对照组的901.31,提示观察组成本-效果优于对照组。但本研究为了分析联合方案治疗效果,排除有严重并发症患者,可能与临床实际存在差异,而导致结果存在偏倚。为量化潜在影响因素,本研究进一步通过成本下调15%进行敏感性分析显示,观察组△C/△E为672.07仍低于对照组766.11,与C/E分析一致,说明此类可能偏倚并不影响最终结论。但有学者研究证实,联合贝伐珠单抗治疗乳腺癌患者并未表现出成本-效果优势[20]。提示联合贝伐珠单抗的经济学价值在不同疾病中有所不同。此外,意愿支付阈值是评估治疗方案经济性价值的重要依据,参照2021年我国国民人均GDP(80 976元),以人均GDP的1～3倍为阈值[21]。而联合贝伐珠单抗治疗方案总花费为45 969.32元,仍具有优势。但我国各地区经济发展不平衡,在不同地区该治疗方案与居民意愿支付阈值可能存在矛盾,也提示临床需重视经济发展不均导致的治疗方案经济性差异,通过研究证据对各区域药物管理实施精准决策,以在不同地区实现最大经济学价值。

综上可知,贝伐珠单抗联合GC化疗方案用于晚期NSCLC患者疗效良好,可介导肿瘤血管代谢状态,调控肿瘤标志物水平,且成本-效果较优,药物经济学价值较高。