高 芳 李 洁 陈云霞 肖玉花 郝海红
(1.农业农村部农产品质量安全中心, 北京 100020; 2.华中农业大学, 农业农村部畜禽产品质量安全风险评估实验室, 武汉 430070)
抗微生物药物在治疗人类和动植物感染性疾病方面发挥着重要作用。 然而, 抗微生物药物耐药性(Antimicrobial resistance, AMR) 日益突出, 成为动植物健康、 食品安全、 环境安全和人类公共健康的重要威胁之一[1]。 在农业领域, 抗微生物药物的不合理使用甚至滥用, 导致的药物残留等食品安全问题屡见报道, 严重危害公共卫生安全。 例如, 被广泛运用于治疗奶牛疾病的β-内酰胺类抗微生物药物, 其残留和耐药性问题日益突出, 其对人类健康的潜在危害亟需关注[2]。 遏制AMR 需要卫生、农业、 环保等领域共同努力, 目前各国已达成多部门联合治理行动的共识。
世界卫生组织 (World Health Organization,WHO)、 联合国粮食及农业组织 (Food and Agriculture Organization of the United Nations, FAO)、世界动物卫生组织 (World Organization for Animal Health, WOAH)、 联合国环境规划署 (United Nations Environment Programme, UNEP)、 国际食品法典委员会 (Codex Alimentarius Commission,CAC) 等针对耐药性问题已经做出行动, 提出了许多干预措施, 用于减少和优化不同环境下的抗微生物药物的使用。 本文拟主要综述相关国际组织和主要代表国家遏制AMR 的相关政策和标准, 进而明晰抵御AMR 策略的重心与未来发展趋势, 并为新形势下我国耐药性综合防控提供理论参考, 旨在推动构建基于全健康的耐药性减控网络体系, 保障食品的质量与安全。
近年来, 联合国召开系列大会, 共同对抗AMR 问题[3]。 各国领导人及各方组织代表讨论了AMR 问题的严重性及涉及范围, 就如何携手应对耐药性问题进行磋商, 不断提升遏制AMR 的全球政治影响力、 领导力和行动力, 并呼吁所有国家在农业和食品环节中抗微生物药物的减量化和谨慎使用, 禁止医学重要抗微生物药物用作动物促生长剂。 联合国成员签订历史性宣言, 共同解决耐药性问题, 并着手于: 预防和控制人与动物感染; 投资建立强大的健康保障医疗卫生系统; 基于科学实验, 获得优质、 安全、 有效且经济实惠的新型或替代药物、 快速诊断检测、 疫苗和其他重要干预技术; 推广医疗卫生服务; 加强在抗微生物药物领域的研究和开发投资。
2022 年, UNEP 正式加入 “同一健康 (One Health)” 联盟, 三方联盟 (包括WHO、 FAO 和WOAH) 正式成为四方联盟。 UNEP 呼吁政府、 民间社会和私营部门积极应对环境有关的AMR 风险, 并设立抗AMR 四方联合秘书处 (Quadripartitee Joint Secretariat, QJS) 协调和支持四方会议并与其他机构联络合作。
四方联盟主要关注从研发到处置过程中, 抗微生物药物的优化、 生产和使用, 降低人类、 动物和植物的感染发生率, 从而减少AMR 的发展和传播。 在治理全球AMR 问题上, 四方联盟积极呼吁全球、 多区域和各国采取协调一致的应对措施, 共同应对AMR 威胁。 2022 年11 月, 在 “世界抗微生物药物认识周” 上, 四方组织确定 “共同预防AMR” 主题, 呼吁所有部门携手加强卫生保健设施、 农场和食品工业场所的AMR 预防和控制。
(一) WHO: 牵头制定 《耐药性全球行动计划》2015 年, WHO 牵头制定《耐药性全球行动计划》, 发布WHA 68.7 号决议, 列出5 项战略目标:(1) 加强对AMR 的宣传教育, 提高基层群众对耐药性危害的认识和了解;(2) 全方位监测耐药性发展, 强化知识研究和理论基础;(3) 强化环境卫生管理, 有效预防耐药微生物的感染, 降低感染率;(4) 监督抗微生物药物的合理使用;(5) 根据各国需求和经济状况进行投资, 增加对新药研发及其他干预措施的投资。
2019 年, 第72 届WHO 大会审议了 “联合国大会AMR 问题高级别会议的后续行动” 的报告;回顾了WHA 68.7 号决议; 总结了国际在AMR 监测体系方面取得的重大进步; 认识到需要大量投资, 以获得优质、 安全、 高效、 经济的现有产品及新型抗微生物药物、 诊断技术和疫苗; 对于仍有效的现有抗微生物药物需要维持生产并监督其更加谨慎使用。 会议要求成员及三方机构 (WHO-FAOWOAH) 共同应对AMR。 敦促成员落实 《耐药性全球行动计划》; 加强抗微生物药物管理和使用;按照国家优先事项和具体情况, 制定使用重要抗微生物药物的指南和规范; 对抗微生物药物进行上市后监督, 并通过适当措施消除伪劣抗微生物药物。会议邀请国际、 区域和国家合作伙伴以及其他相关利益攸关方继续根据《耐药性全球行动计划》 5 项战略目标, 支持成员制定和实施多部门国家行动计划; 协调各方更有效地利用现有资源; 在投资和规划决策中考虑防控耐药性方面的重点事项, 通过创新方法将AMR 相关活动纳入现有国际发展融资的主流。
2021 年10 月, WHO 发布 《AMR 和联合国可持续发展合作框架》(WHO/AMR/GCP/2021.3), 全力支持将AMR 纳入国家发展计划。
(二) FAO: 携手各方遏制食物链环节中的AMR 问题FAO 积极发动粮食和农业部门采用“One Health” 方法解决AMR 问题, 尽量减少耐药微生物和(或) 耐药基因通过食物链在食品加工和农业环境中的传播。 FAO 采取的新行动主要致力于:(1) 支持各国政府、 生产者、 贸易商和其他利益攸关方在农业系统中合理使用抗微生物药物, 最大限度减少耐药性的产生[4];(2) 支持各国提高监测实验室建设水平、 实施国家监测方案(粮食和农业部门监测方案) 和以社区为基础的监测方法;(3)大力开展技术交流和知识宣传教育等工作, 支持有关区域、 国家和地方(特别是低收入国家) 逐步建立完善的耐药性防控政策;(4) 加深与WHO 和WOAH 在共同应对AMR 中的合作伙伴关系;(5) 建立AMR 国际网络监测平台, 收集全球动植物养殖种植和食物链各环节的AMR 监测数据。
2021 年11 月, FAO 发布新版 《FAO 抗微生物药物耐药性行动计划(2021-2025 年)》[5], 指出耐药微生物呈现跨境传播趋势, 世界各国只有携手努力, 才能有效解决AMR 威胁, 并提出了依据科学实证、 进行微生物耐药性风险的识别与管理、 防止演变为大规模紧急事件的3 项关键原则。 为综合监测和遏制食品链环节AMR, FAO 和WHO 组建人畜共患疾病和抗微生物药物耐药性联合中心(Centre for Zoonotic Diseases and AMR, CJWZ),为 《FAO 抗微生物药物耐药性行动计划 (2021-2025 年)》 跨领域问题提供技术支持, 协调FAO在AMR 方面的工作。 截至2022 年, FAO 多次发起关于AMR 的知识宣传活动, 并组织了一系列关于环境中AMR 问题的网络研讨会, 由此推动动物生产者等基层人员共同解决耐药性问题, 探讨预防和控制AMR 策略。
在 《FAO 抗微生物药物耐药性行动计划(2021-2025 年)》 的指导下, 2022 年FAO 启动创建FAO 耐药性监测数据库, 以支持全球能力建设和国家层面的监测计划, 汇总实验室监测和文件调研数据, 整合其抗微生物药物使用 (AMU) 和耐药性 (AMR) 数据, 形成FAO 评价工具的应用报告等。 此外, 该数据库还将支持全球AMU 和AMR 综合监测三方整合系统的数据分享和报告。
(三) CAC: 制定食源性AMR 减控标准CAC是由FAO 和WHO 共同建立的国际政府间组织,其以保障消费者健康和确保食品贸易公平为宗旨,致力于制定国际食品标准。 鉴于食物链环节中耐药微生物的产生和传播可能对人的健康造成潜在风险, 迫切需要在食品全产业链环节遏制AMR 问题, CAC 于2007 年组建了抗微生物药物耐药性政府间特设工作组 (Codex Intergovernmental Task Force on Antimicrobial Resistance, TFAMR), 制定标准以遏制食源性AMR。 截至2021 年底,TFAMR 先后制定了3 项耐药性相关标准, 包括:(1) CXG 77-2011 《食源性抗微生物药物耐药性风险分析指南》, 该指南确定了耐药性风险分析和风险评估框架, 为评估食品环节中耐药微生物对人类健康造成的风险提供科学指导;(2) CXC 61-2005 《最大限度减少和控制抗微生物药物耐药性操作规范》, 该操作规范旨在管理食物链利益相关方(政府机关、 药物行业、 兽医、 农作物植保员、 卫生专业人员、 食品生产加工者、 消费者等) 在食品加工、 储存、 运输、 批发和零售分销过程中, 谨慎合理使用抗微生物药物, 减少和遏制食源性耐药性;(3) CXG 94-2021 《食源性抗微生物药物耐药性综合监测指南》, 该标准旨在指导食物链各环节监测和监管抗微生物药物使用和耐药性情况, 并建议各国根据国情逐步对数据进行整合分析和分享报告[6]。
(四) WOAH: 规范动物用药以遏制动物源AMR 的出现与传播WOAH 以改善全球动物、 兽医公共卫生和动物福利状况为宗旨, 并与WHO、世界贸易组织 (World Trade Organization, WTO)、FAO 等45 个全球及区域组织保持联系, 在世界各国设立办事处[7]。 在2022 年联合国四方组织合作框架下, WOAH 更加关注农场感染、 疫苗使用和养殖场环境卫生的健全管理等, 期望通过减少动物源头抗微生物药物的使用需求, 实现减少AMR 出现和传播的目标。
为有效遏制AMR, WOAH 采取了多方面的积极行动。(1) WOAH 重点关注动物源抗微生物药物合理使用和耐药性防控问题, 制定发布了《抗微生物药物耐药性和审慎使用战略》, 并重新修订 《陆生动物卫生法典》《陆生动物诊断试验和疫苗手册》《水生动物卫生法典》 和 《水生动物诊断手册》 等法典和手册, 纳入了AMR 相关内容。 其中,《陆生动物卫生法典》 和《水生动物卫生法典》 中明确了针对陆生动物和水生动物的谨慎使用抗微生物药物基本框架和规范;《陆生动物卫生法典》 第6、 7 章提供适当解决动物使用抗微生物药物后出现或传播耐药性的方法, 并通过控制抗微生物药物的使用遏制耐药性。 (2) 根据抗微生物药物临床重要程度,综合考虑耐药性风险, 制定并更新了《兽用抗微生物药物清单》, 包括极端重要兽用抗微生物药物(Veterinary critically important antimicrobials, VCIA)、高度重要兽用抗微生物药物 (Veterinary highly important antimicrobials, VHIA) 和重要兽用抗微生物药物 (Important antimicrobials, VIA)[8]。 目前,WOAH 还表示将通过动物种属特定信息, 补充《兽用重要抗微生物药物清单》(家禽定稿, 猪和水生动物正在进行中)。 (3) 在“One Health” 的框架下, 建立了全球动物用抗微生物药物使用情况数据库, 重点监测 《兽用抗微生物药物清单》 中VCIA类别的销售或进出口。 (4) 针对成员建议, 推动谨慎使用抗寄生虫药物的新工作。
(五) UNEP:高度重视环境中AMR 防控UNEP作为AMR 特别机构间协调小组的成员, 与三方组织在AMR 领域积极合作, 提高了人们对环境中AMR 的重视。 当前, AMR 已经成为环境领域重点关注问题之一。 《联合国环境前沿报告(2017)》 指出, 21 世纪人类抗微生物药物使用率上升了36%;到2030 年, 家畜抗微生物药物使用率预计增长67%; 水产养殖中高达75%的抗微生物药物可能流失到周围环境中; 在邻近水产养殖、 工业和市政排放的海水和沉积物中广泛存在多重耐药菌。 UNEP高度重视环境中AMR 的防控, 以农业、 养殖业、工业等易产生、 蓄积耐药菌的环境为重点, 制定相关政策。
2022 年, 在联合国大会上, UNEP 敦促全球领导人小组在AMR 方面发挥领导作用, 通过全球合作, 基于 “One Health” 方法, 共同解决AMR问题。 具体包括:(1) 为各国遏制AMR 行动提供全额资金、 为资源有限的国家多部门行动提供资金、 支持新型财政奖励政策和机制;(2) 加强新型抗微生物药物的开发; 鼓励开发疫苗、 诊断工具、废物管理设施以及安全有效的替代品;(3) 明确新的行动计划安排, 遵守现有治理AMR 承诺, 加强对AMR 的监测监管, 减少环境中AMR 传播风险;(4) 投资出版若干四方文件和出版物, 并在“世界抗微生物药物认识周” 上积极行动, 提升各方及民众对环境中AMR 的关注。
(一) 欧盟: 努力成为控制AMR 最佳实践地区据估计, 欧盟每年约33 000 人死于AMR, 引起的经济损失达15 亿欧元。 欧盟认识到遏制AMR的重要性和必要性, 强调重点实施《欧洲抗微生物药物耐药性 “全健康” 行动计划》, 与国际组织合作, 倡导在抗微生物药物的使用和获取等方面达成全球协议。 该计划明确了欧盟AMR 治理的目标和应对策略:(1) 确保抗微生物药物正确使用;(2) 加快新药和替代疗法开发;(3) 通过抗微生物药物使用准则, 加强对抗微生物药物使用的控制;(4) 普及合理使用抗微生物药物相关宣传教育;(5) 帮助成员国制定、 实施和监测各国的AMR 行动计划,倡导国际社会通力合作联手降低耐药性扩散风险;(6) 通过缩小目前的知识差距, 促进研究、 开发和创新, 提供预防和治疗传染病的新方案, 改进诊断工具, 预防细菌感染和控制耐药菌传播。
在农业领域, 欧盟施行严格的 “禁抗” 政策,限制畜牧业使用抗微生物药物, 避免在动物源性产品或食品中产生抗微生物药物残留和耐药细菌。2006 年, 欧洲药品委员会宣布严格禁止在饲料中引入抗菌促生长剂。 欧盟还发布了AMR 联合规划倡议, 以更好地协调全球AMR 研究工作。 欧盟近年来陆续颁布了一些战略, 如 《从农场到餐桌战略》《环境药物战略》《动物福利保护战略》 等, 都旨在促进实现遏制AMR 的目标。 其中, 《从农场到餐桌战略》 计划在2030 年使欧盟养殖和水产动物的抗微生物药物总销售额减少50%;《环境药物战略》 可解决抗微生物药物对环境的影响;《动物福利保护战略》 则可降低动物对抗微生物药物的需求。
(二) 美国: 关注公共卫生领域AMR 防控美国是公共卫生系统相对发达的国家之一, 为防控和解决AMR 问题颁布了许多具体政策措施。 1994年, 美国国家疾病控制和预防中心 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 制定检测、研究和消灭感染性疾病的防控策略[9]。 1999 年, 美国建立食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 抗微生物药物耐药特别工作组。 该特别工作组由CDC、 FDA 和国立卫生研究所3 个机构共同负责, 从4 个领域改善公共卫生状况:(1) 针对耐药菌威胁制定迅速有效的应对措施;(2) 简化并促进相关产品的开发及管理;(3) 提高消费者和卫生工作者的认识;(4) 重视耐药性防控相关科学研究[10]。 美国FDA 与CDC 携手积极开展遏制AMR 活动。 FDA 还利用专利保护、 审批程序等手段鼓励抗微生物新药物的开发, 并采取措施保证肉禽合理使用抗微生物药物, 降低耐药性风险[11]。
2015 年, 美国发布 《遏制抗微生物药物国家行动计划》, 旨在对抗耐药细菌, 减缓“超级细菌”出现, 防止耐药菌感染扩散。 该计划主要包括:(1)采取减量化行动, 到2020 年将抗微生物药物不当使用量减少一半, 医院方面抗微生物药物滥用减少20%; 在美国50 个州设立一个重要的多耐药微生物监测项目; 停止使用医用重要抗微生物药物作为畜禽促生长剂;(2) 加强对“超级细菌”的监测, 向美国所有医院提供AMR 监测实时数据;(3) 开发更先进的 “超级细菌” 诊断工具;(4) 加速开发新的抗微生物药物、 疫苗和其他治疗方法;(5) 加强国际合作, 包括建立动物抗微生物药物使用的全球数据库和帮助中低收入国家应对耐药性危机等[12]。
在农药的使用管理方面, 美国环境保护署(Environmental Protection Agency, EPA) 于2017年发布了关于管理农药耐药性的指导意见, 主要为常规农业杀虫剂、 杀真菌剂和除草剂的抗性标签和除草剂的标签、 注册条款、 使用和管理培训提供指导, 并重点防止杀虫剂失去效力, 保持农药使用效力, 对抗农药耐药性。
我国是世界上抗微生物药物生产大国和消费大国[13], 2013 年抗生素使用量达16.2 万t, 人用占比为48%, 兽用占比高达52%[14], 生产量和使用量远高于一些发达国家[15]。 1984-2018 年, 我国AMR 的治理政策演变过程中, 经历了以药品管控为主要治理策略的第1 阶段, 以临床监测为主要治理手段的第2 阶段, 以多领域参与的全面治理策略的第3 阶段[16]。 近年来, 我国主要通过立法和采取国家行动进一步规范抗微生物药物的使用。
(一) 立法方面2020 年10 月, 我国通过了《中华人民共和国生物安全法》, 将应对微生物耐药性列入生物安全8 大活动之一[17]。 2022 年5 月,国务院印发《新污染物治理行动方案》 规范抗微生物药物使用管理, 方案中明确提出在兽用抗微生物药物注册登记环节对新品种开展抗微生物药物环境危害性评估, 加强兽用抗微生物药物监督管理, 实施兽用抗微生物药物使用减量化行动, 推行凭兽医处方销售、 使用兽用抗微生物药物。
(二) 采取国家行动方面我国积极采取行动遏制AMR 的产生和蔓延, 以促进农业健康发展、减轻环境污染、 保障人民健康。 国家卫生健康委员会等多部委联合, 先后发布《遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020 年) 》《遏制微生物耐药国家行动计划 (2022-2025 年)》; 农业农村部针对兽用抗菌药耐药性问题, 也先后发布《全国遏制动物源细菌耐药行动计划 (2017-2020 年)》和《全国兽用抗菌药使用减量化行动方案 (2021-2025 年)》。国家行动计划规定: 坚持预防为主, 降低感染发生率; 加强公众健康教育, 提高耐药认识水平; 加强培养培训, 提高专业人员防控能力; 强化行业监管, 合理应用抗微生物药物; 完善监测评价体系,为科学决策提供依据; 加强相关药物器械的供应保障; 加强微生物耐药防控的科技研发; 广泛开展国际交流与合作。
联合国及相关国际组织呼吁加大对AMR 相关知识的宣传教育, 聚焦防大于治的观点, 提倡从AMR 产生源头、 传播过程及易感个体3 个方面遏制AMR 的传播, 并促进跨区域的多组织、 多部门合作, 共同治理AMR 问题。 但由于各方组织的专业领域不同, 其遏制AMR 的行动各有侧重。
WHO 对抗微生物药物的使用制定了规范和指南, 要求加强监测力度, 加大对新型药物的开发和投资。 FAO 在政策制定、 技术支持、 硬件设施支持以及多组织间相互协作等统筹治理方面开展工作。 CAC 注重食品生产过程中的AMR 问题, 要求对食物链各环节进行监管、 监测, 并共享监测数据, 及时根据监测数据, 制定对应政策, 推进食品AMR 监测网络体系的构建。 WOAH 注重畜牧业的合理用药, 划定药品分级清单, 监测和监管动物的治疗药物、 疫苗的合理使用以及养殖环境。 UNEP注重环境中存在的AMR 污染问题, 强调关注养殖业、 工业和农业中抗微生物药物的滥用情况, 提出治理水产养殖业、 海水、 农业废水、 污水处理厂和沉积物中潜在的AMR 问题, 同时着力于提供资金支持、 加强新型抗微生物药物或替代品的开发、 加强AMR 监测监管等。
代表性区域组织和国家则制定并实施了更具体的遏制AMR 行动计划。 欧盟特别注重AMR 的预防, 制定颁布符合各区域实际情况的政策; 从畜牧业兽用抗微生物药物处方、 使用剂量、 销售渠道等多方面全过程进行监管; 禁止抗微生物药物用作促生长剂; 加强多部门协作, 加大AMR 防控知识教育。 美国同样制定了更具体的政策措施, 包括提高AMR 相关知识宣传、 开发药物、 推动畜牧业药物的合理使用、 实施抗微生物药物减量化行动等, 推进AMR 监测相关数据库建设和经济资源共享等。
(一) 在国家行动计划方面综合比较分析我国“十三五” 期间发布的《遏制细菌耐药国家行动计划 (2016-2020 年)》 和2022 年底发布的 《遏制微生物耐药国家行动计划 (2022-2025 年)》 可见, 我国在遏制AMR 方面取得了显著的成效, 如药物使用监管的力度已显著提升, 具有潜在AMR风险的促生长药物已逐步退出等。 比较两个阶段的行动计划, 在新药和新技术研发领域的目标一致,未来将继续发力。 此外, AMR 综合防控是需要多部门、 全方位、 统一协调的工程, 每个层面都需要通力合作和不同领域的交叉融通。 例如, 在AMR监测体系方面, 我国在医源性和动物源性AMR 监测方面分别构建了监测网络体系, 然而贯穿食物链各环节的AMR 监测体系尚需构建, 且统一协调的监测网络尚需不断完善。
因此, 结合我国已有成效和当前国内外形势,我国尚需在4 个方面继续努力:(1) 继续因时制宜、因地制宜, 逐步推进遏制AMR 的步伐, 形成适合我国当前和未来形势的、 具有我国特色的AMR 实施经验和具体措施;(2) 加快构建强大的公共卫生体系, 贯穿 “动物-植物-食品-环境-人” 的“全健康” 理念和方法, 全面实现各环节通路, 基于科学和证据, 应用“风险分析-风险交流-风险管理” 手段, 全面防控AMR 风险和遏制AMR 的发生发展;(3) 新的国家行动计划的关注范围显著延展, 已由原来的细菌耐药性, 转为微生物耐药,未来工作需扩大关注真菌、 支原体等微生物的AMR;(4) 新的国家行动计划中增加了国际上游标准(抗微生物药物敏感性折点) 体系的构建, 需要加快形成具有我国特色的折点标准体系。
(二) 在食品质量安全方面综合比较分析国际组织、 欧盟、 美国与我国AMR 行动计划可见,在重点措施方面基本一致, 大体包括医药环境等层面的“疾病预防-监测监管-合理用药-新药(技术) 研发” 以及管理交流等层面的“公众教育-专业培训-国际交流合作”。 危害食品安全的耐药菌主要来自动物养殖和食品供应链的各个环节, 目前我国各部门在不同环节各有侧重, 但尚缺乏衔接。国际社会针对食品安全的AMR 管理, 主要由FAO下设的CAC 在食物链环节制定国际标准, 且主要关注动物源性食品安全, 对植物作物AMR 的监测与管理尚未涉及。 因此, 在食品质量安全方面, 建议:(1) 参照动物源性细菌AMR 监督管理政策,率先开展对作物农产品AMR 的管理及耐药性监测, 使我国植物作物AMR 管控走在前列;(2) 发展可持续农业, 注重防范感染以促进动物和作物健康, 以减少对抗微生物药物使用需求;(3) 深入开展食品法典领域国际合作交流, 参考CAC 标准制定适合我国国情的食品安全标准, 助力农业农村高质量发展, 保护我国在国际贸易中的切实利益;(4)强化各部门间的协作机制, 探索在国家层面上建立多部门共同参与的合作与数据共享平台, 实现食品生产、 供应环节中AMR 的全链条监测与管理。
本文引用格式: 高芳, 李洁, 陈云霞, 等.遏制抗微生物药物耐药性的国际行动和标准述评 [J].农产品质量与安全, 2023 (5): 105-110.
GAO Fang, LI Jie, CHEN Yunxia,et al.International action plan and standards to combat antimicrobial resistance[J].Quality and Safety of Agro-products, 2023 (5): 105-110.