老年直肠癌患者术前中性粒细胞淋巴细胞比率与淋巴结转移及预后的关系*

马金鑫 冯谢敏 宋炜 马军伟 崔昌裕

(延安大学附属医院 1.消化科;2.肿瘤科一病区,陕西 延安 716000)

直肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤疾病之一[1];随着人们生活方式和饮食结构的变化,直肠癌的发病率逐年升高,发病年龄集中在40～70岁,其中60岁以上的老年人是直肠癌的高发人群[2-3]。现阶段治疗老年直肠癌多通过外科手术、放射治疗和药物化疗等方式,其中以外科手术切除病灶的治疗方法最为常用,但总体治疗效果一般,约有40%左右的患者可能出现术后复发或远处转移[4],导致老年患者预后不甚理想。既往研究指出,老年直肠癌患者淋巴结转移情况和预后情况与其术前自身免疫状况高度相关[5]。粒细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞和树突状细胞等是参与人体免疫应答过程的重要免疫细胞[6],其中中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值——中性粒细胞淋巴细胞比率(Neutrophil lymphocyte ratio,NLR)能够较为全面地反映机体炎症反应和免疫反应状态的关键指标,也被先前的研究证实与非小细胞肺癌、肝细胞癌和胃癌等实体肿瘤患者的预后有关[7-8]。为了探讨NLR是否与老年直肠癌患者淋巴结转移及预后情况同样有关,本研究回顾性选择我院102例行直肠癌根治切除术的老年直肠癌患者,分析其术前NLR与临床病理及预后的关系,旨在为老年患者的临床治疗提供更多思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2019年2月—2020年2月我院收治的行直肠癌根治切除术且术后病理证实为直肠癌的老年患者102例作为观察对象。纳入标准:患者自身病历、病史、家族遗传史、体格检查等资料完整;术前经CT、胸片、B超等检查排除胸转移、肝转移及其他远处转移者;术后经病理证实为直肠癌者,并符合以下特征:直肠癌分型为肿块型、溃疡型或浸润型,癌组织侵及浆膜,淋巴结可见癌转移,可见神经侵犯,可见脉管癌栓;可配合完成2年随访者;均为60周岁以上老年人。排除标准:术前有发热、咳嗽、咳痰等感染症状者;术前接受过放射治疗、化学治疗和靶向治疗等其他手段治疗者;围术期内出现严重并发症或死亡者;患自身血液疾病或免疫疾病者;手术不耐受者;随访期间非肿瘤性死亡者。102例患者中男性69例,女性33例;年龄61～78岁,平均(69.73±3.16)岁;低位直肠癌36例,中位直肠癌41例,高位直肠癌25例,其他既往病史等详细资料见表1。

表1 102例直肠癌患者基本资料

1.2 方法 ①资料采集:收集所有患者人口学资料(性别、年龄、住址、电话、身高、体重等)、既往病史、基础疾病、肿瘤大小、组织类型、分化程度、解剖学部位、淋巴结转移情况和TNM分期情况等资料。TNM分期以美国癌症联合委员会发布的第七版分期标准作为参照[9]。②血样分析:于患者术前收集其晨起空腹静脉外周血,采用血常规检查仪(美国BECKEMan公司,750型)检测外周血白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和血小板计数,并以中性粒细胞计数和淋巴细胞计数比值计算NLR值,NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。③影像学测定肿瘤体积:采用Discovery MR750扫描仪对所有患者进行术前测量,并对感兴趣区断层扫描层面图像进行分析,将MR轴位T2WI层面肿瘤边界勾画得到肿瘤图形,以GEAW4.6工作站计算肿瘤体积。④手术方法:所有患者均行直肠癌根治切除术(Totalmesorectalexcision,TME),清扫区域淋巴结,术后病理未发现切缘癌浸润。⑤术后随访:以所有患者行TME术后第一天作为随访起点,肠镜和CT扫描结果作为判定标准,以电话随访和到院复诊为随访方式,术后第一年内每3个月随访一次,一年后每半年随访一次,随访时间截止到2022年3月1日,随访时间4～24个月。102例患者全部随访成功,记录中位生存时间(Median Survival Tim,MST),即一半的直肠癌患者存活时间。⑥NLR临界值:由中性粒细胞计数和淋巴细胞计数计算出NLR后,以受试者工作特征曲线(Receiver operating characteristic curve,ROC)截取最佳NLR,以临界值作为分组标准,将所有患者分为高NLR组和低NLR组,比较不同水平NLR值患者性别、年龄和淋巴结转移情况等临床病理资料。

1.3 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行数据处理,患者基本资料、临床病理参数等计数资料以(%)表示,单因素分析采用χ2检验,多因素分析以Logistic分析;采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,以Log-rank检验进行生存比较。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 NLR临界值确定 本组102例直肠癌患者NLR水平为(3.83±0.63),以直肠癌患者NLR水平作为检验变量,死亡状态为状态变量来绘制ROC曲线图,见图1。当NLR值为3.96时,曲线下面积为0.801,敏感性为90.00%,特异性为66.30%(95%CI:0.710～0.874,Youden指数J=0.563,P<0.001)。以NLR值为3.96作为分界值,将102例患者分为高NLR组(NLR>3.96,n=40)和低NLR组(NLR≤3.96,n=62)。

图1 以NLR水平3.96作为临界值评估直肠癌患者死亡情况的ROC曲线图

2.2 NLR水平与临床病理参数之间的关系 高NLR组和低NLR组老年直肠癌患者解剖学部位、糖尿病史、高血压史、肿瘤直径和肿瘤体积等临床病理参数之间比较差异均无统计学意义(均P>0.05),高NLR组存在淋巴结转移、远处转移和TNM分期越晚的患者占比较低NLR组高(P<0.05),见表2。

表2 NLR水平与临床病理参数之间的关系[n(×10-2)]

2.3 影响NLR水平的多因素分析 多因素回归分析结果显示,淋巴结转移、远处转移和TNM分期均是影响NLR的独立危险因素(P<0.05),见表3。

表3 影响NLR水平的多因素分析

2.4 影响直肠癌患者预后的单因素分析 单因素分析结果显示,患者肿瘤解剖学部位、糖尿病史和高血压病史对其生存率无明显影响(P>0.05),肿瘤直径和肿瘤体积越大、出现淋巴结转移、远处转移、TNM分期越晚和NLR水平越高的患者生存率越低(P<0.05),见表4。

表4 影响直肠癌患者预后的单因素分析

2.5 影响直肠癌患者预后的多因素分析 结果显示,存在淋巴结转移、TNM分期越晚和NLR高于3.96均是直肠癌患者独立预后因素(P<0.05),见表5。

表5 影响直肠癌患者预后的多因素分析

2.6 NLR水平与预后的关系 采用Kaplan-Meier法绘制老年直肠癌患者的生存曲线,结果发现高NLR组患者中位生存期为22个月,低NLR组患者中位生存期随访结束未达到,高NLR组患者生存率明显低于低NLR组(Log-rank Chi square=4.274,P=0.039),见图2。

图2 高NLR组和低NLR组患者生存曲线

3 讨论

虽然近些年来直肠癌的发病率呈逐渐年轻化趋势,但老年人仍然是直肠癌高发人群[10]。既往研究指出,肿瘤微环境和免疫细胞参与了直肠癌等实体瘤的发生发展过程,与患者的术后复发及生存率高度相关[11-12]。肿瘤条件下诱导产生的肿瘤相关中性粒细胞的存在显著降低了患者术后5年生存率[13]。中性粒细胞可分泌大量血管内皮细胞生长因子来加速肿瘤新生血管生成,介导炎症介质的合成释放[14]。淋巴细胞是免疫细胞的重要组成部分,能够抑制肿瘤炎症反应,NLR作为中性粒细胞与淋巴细胞的比值,可有效反映肿瘤患者体内免疫水平和炎症水平,术前监测NLR水平对于患者预后有一定的指导价值[15]。

本研究结果显示,术前NLR水平与患者预后高度相关,NLR水平高于3.96的老年直肠癌患者预后更差,以3.96作为临界值,将患者分为高NLR组和低NLR组,分析其水平与临床病理参数之间的关系,结果表明术前NLR水平与淋巴结转移、远处转移和肿瘤TNM分期存在关联,多因素回归分析结果也显示淋巴结转移、远处转移和TNM分期均是NLR的独立影响因素(P<0.05),这与章维维等[16]的研究结论基本一致。NLR作为免疫和炎症反应的重要指标,其水平的升高表明老年直肠癌患者术前白细胞计数增加和淋巴细胞计数减少[17-18],而白细胞越多,淋巴细胞越少,肿瘤生长环境越好,对于直肠癌细胞的快速分化、增殖和转移有较好的促进作用[19]。因此,淋巴结转移、远处肿瘤和TNM分期均是影响NLR的独立危险因素,术前NLR水平越高,患者出现淋巴结转移和远处转移的可能性越大,且肿瘤增殖更活跃,TNM分期越晚。

NLR通过术前检测血常规指标即可获得,具有高效、简便、低成本等优势,监测NLR水平可直观反映机体抗肿瘤特异性免疫应答反应过程[20-22];NLR水平越高,循环血中促肿瘤血管生成标志物基质金属蛋白酶水平和血管内皮生长因子水平升高,改善肿瘤微环境使其更利于肿瘤细胞生长发育[23]。此外,NLR还可通过刺激IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子的释放,激活核因子-κB P65等信号通路[24-25],加速直肠上皮细胞的癌变和肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭,抑制细胞凋亡过程[26],增加其恶性程度,使其术后复发率显著升高。本研究结果显示,肿瘤直径越大、出现淋巴结转移、远处转移、TNM分期越晚和NLR水平越高的患者生存率越低(P<0.05),多因素分析结果也显示,存在淋巴结转移、TNM分期越晚和NLR高于3.96均是直肠癌患者独立预后因素,且高NLR组患者生存率明显低于低NLR组,与彭维忠等[27]研究结果相符。表明术前NLR水平越高,患者预后越差。因此,NLR水平越高,患者出现淋巴结转移、远处转移和TNM分期增加的概率越大,导致其术后复发率和死亡率升高,预后越差,中位生存期越短。

4 结论

老年直肠癌患者术前NLR水平越高,出现淋巴结转移的概率越大,患者预后越差,临床可将NLR作为预测和评估老年直肠癌患者预后的重要标志物,监测术前NLR水平可作为预测和评估老年直肠癌患者预后的有效手段,可在临床广泛使用。