肝硬化自发性门体分流与肝肾综合征的相关性研究

张 欢， 邢腾龙， 张 盼， 尚润润， 王明媚， 赵钰莹， 许万博

山东大学齐鲁医院德州医院放射科， 山东 德州 253000

门静脉高压是肝硬化最常见的症状，自发性门体分流（spontaneous portosystemic shunt，SPSS）继发于门静脉高压，表现为门静脉与体静脉循环之间形成的异常静脉分流。目前研究［1］表明，较大直径的SPSS 会导致门体循环失衡、门静脉缺血、肝脏灌注减低，导致肝功能恶化、肝性脑病等临床不良事件发生。肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是终末期肝病较严重的并发症之一，发病机制包括内脏小动脉扩张、门体循环失衡、细菌移位及全身炎症反应等［2］，预后较差。SPSS 与HRS 的发生机制均与门体循环失衡存在关联，本研究初步探讨两者之间的相关性，明确门体分流静脉最大直径（以下简称“分流直径”）对HRS 发生的影响，探索对HRS发生有临床预测意义的指标。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2015 年1 月—2022 年1 月于本院诊疗的肝硬化门静脉高压合并SPSS 患者126 例。纳入标准：（1）符合肝硬化诊治指南［3］；（2）具有完整临床及影像学资料；（3）影像明确门静脉与体静脉之间存在异常分流。排除标准：（1）既往有介入或手术治疗史；（2）门静脉或体静脉存在先天性血管畸形；（3）合并影响评估肝性脑病的神经系统疾病；（4）合并肝癌及其他恶性肿瘤。126 例患者中6 例影像资料不全，5 例肝脏介入治疗术后，3 例脾栓塞术后，3 例合并原发性肝癌，2 例合并其他恶性肿瘤。共计107 例患者纳入随访。

以HRS的发生作为观察终点，对107例患者进行为期12个月的随访。HRS的诊断标准参照中华医学会制定的《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》［4］：（1）肝硬化合并腹水；（2）无休克；（3）血清肌酐（SCr）水平升高>基线水平50%以上或SCr>1.5 mg/dL（133 µmol/L）；（4）停用利尿剂2 d（如使用利尿剂）并使用人血白蛋白1 g·kg-1·d-1，直至100 g/d 扩容后肾功能无持续性改善（SCr<133 µmol/L）；（5）近期无肾毒性药物使用史（非甾体类抗炎药、氨基糖甙类抗菌药物、造影剂等）；（6）无肾实质疾病。107 例患者中，8 例未能得到随访结果，3例合并糖尿病肾病，2例因肝衰竭死亡，1例因心脏衰竭死亡。最终93例患者完成随访并纳入研究，其中男46例，女47例，年龄39～74岁，中位年龄58岁。

1.2 收集资料 通过HIS系统收集患者临床资料，包括性别、年龄、病因、病程等，记录肝性脑病、消化道出血、自发性腹膜炎情况。收集患者入院首次检查的实验室检查数据，包括血生化、肝肾功能离子、凝血功能等，并计算Child-Pugh评分及分级、MELD评分。Child-Pugh 评分通过肝性脑病、腹水、白蛋白、TBil、PT 五个指标计算，Child-Pugh 分级：5～6 分为A 级，7～9 分为B 级，10～15 分为C 级。MELD 评分=3.8ln［胆红素（mg/dL）］+11.2ln（INR）+9.6ln［肌酐（mg/dL）］+6.4（病因：胆汁性或酒精性0，其他1）［5］。通过PACS 系统收集患者增强CT 或MRI 影像资料，基于门静脉期图像测量门静脉主干直径、门体分流静脉最大直径，同时记录有无门静脉血栓、有无腹水，参照《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》［4］将腹水分为无、少量、中量、大量四个等级。

1.3 研究方法 首先，93 例SPSS 患者按照有无HRS分为HRS 组和非HRS 组，分析两组间临床资料、实验室数据、并发症情况、分流直径大小的差异；其次，93例SPSS患者以分流直径是否超过1.5 cm，分为高分流组和低分流组，以HRS 的发生为观察终点，比较两组HRS 的发生率及生存时间曲线；最后，分析SPSS 患者发生HRS的危险因素，确定SPSS对HRS的影响。

1.4 统计学方法 用SPSS 25.0 软件进行统计学分析。符合正态分布且方差齐的计量资料以±s表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料两组间比较采用χ2检验。截断值预测采用受试者工作特征曲线（ROC 曲线），生存时间对比采用Kaplan-Meier 曲线分析，生存曲线的差异分析采用Log-rank 检验法。危险因素分析采用单因素及多因素Cox 回归。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HRS组与非HRS组的一般资料比较 93例SPSS患者中38 例在12 个月的随访期间出现HRS（HRS 组，40.86%），55 例未出现HRS（非HRS 组，59.14%）。临床资料方面，HRS 组较非HRS 组Child-Pugh 评分、MELD评分、WBC、SCr、尿素氮（BUN）、ALT、AST增高，Child-Pugh C 级比例增大，血清钠（Na）、Alb 降低，差异均有统计学意义（P值均<0.05）；并发症方面，HRS 组肝性脑病、自发性腹膜炎发病率增高，中量及大量腹水患者比例增大，差异均有统计学意义（P值均<0.05）；影像测量方面，HRS 组门静脉主干直径较非HRS 组减低，分流直径较非HRS 组增大，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。

表1 SPSS患者基本资料比较Table 1 Comparison of basic information of patients in SPSS

2.2 分流直径大小对HRS 发生的影响 基于分流直径，采用ROC 曲线构建HRS 发生的预测模型，效能良好（AUC=0.752，95%CI：0.648～0.857，P<0.001），分流直径大小预测HRS 发生的截断值为15.45 mm（图1）。参照该截断值，选择以分流直径1.5 cm 为界，将93 例SPSS 患者重新分组，其中52 例分流直径>1.5 cm（高分流组，55.91%），41 例分流直径≤1.5 cm（低分流组，44.09%）。高分流组HRS 发生率高于低分流组，差异具有统计学意义（51.92% vs 26.83%，χ2=5.974，P=0.015）。Kaplan-Meier曲线分析显示高分流组HRS发生时间低于低分流组，差异有计学意义（Log-rank，χ2=4.536，P=0.033）（图2）。

图1 基于分流直径预测HRS的ROC曲线Figure 1 Predicting ROC curve of HRS based on shunt diameter

图2 低分流组与高分流组HRS发生时间的Kaplan-Meier曲线Figure 2 Kaplan-Meier curves of HRS occurrence time in low shunt group and high shunt group

2.3 SPSS合并HRS 的危险因素分析 单因素Cox 回归分析显示：MELD评分增加、Na降低、Alb降低、WBC增高、ALT 增高、SCr 增高、腹水程度增加、肝性脑病、自发性腹膜炎、分流直径>1.5 cm 为SPSS 患者发生HRS的危险因素（P值均<0.05）（表2）。

表2 SPSS患者发生HRS的单因素Cox回归分析Table 2 Univariate Cox regression analysis of HRS occurrence in SPSS patients

因WBC 与自发性腹膜炎存在较高的相关性，选择将WBC 作为干扰因素排除，最终纳入MELD 评分、Na、Alb、ALT、SCr、腹水程度、肝性脑病、自发性腹膜炎、分流直径>1.5 cm 共9 个因素，构建多因素Cox 回归分析模型。对上述指标进行共线性分析，结果显示各因素之间的容忍度>0.2，方差膨胀因子（VIF）<10，说明各指标间无明显共线性关系。

多因素Cox 回归分析显示，分流直径>1.5 cm、MELD 评分增加、血清Alb 降低、腹水程度增加、自发性腹膜炎是SPSS患者发生HRS的独立危险因素（P值均<0.05）（表3）。

表3 SPSS患者发生HRS的多因素Cox回归分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of HRS occurrence in SPSS patients

3 讨论

SPSS 以门体循环失衡、异常静脉沟通为主要特点。研究［6］表明，SPSS 不仅不能充分降低门静脉压力，反而直接降低肝脏灌注并继发“门体分流综合征”，包括肝功能不全、肝性脑病、门静脉分支萎缩及门静脉血栓等，是肝硬化失代偿期的表现。HRS 同样是终末期肝病的常见并发症，发生机制较复杂，与门体静脉循环失衡、肾脏灌注减低等相关［7］，临床表现为进展性的肾损伤，预后较差。SPSS的存在导致内脏血流的重新分布，而血流动力学的改变有可能对肝、肾同时造成影响，继而推进HRS的形成。本研究数据表明SPSS 与HRS 存在相关性，其关联机制从以下几个方面展开讨论。

门静脉高压状态促使一氧化氮、前列腺素等扩血管物质生成，以缓解静脉压力。这些物质一方面由于肝功能减弱而灭活减少，另一方面因较大门体分流存在而导致其直接进入体循环，多种因素叠加作用下，内脏血管扩张导致动脉压下降，随即交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、精氨酸加压素系统被激活，大量分泌血管收缩介质，致使肾脏及其他内脏血管反应性收缩［8］。肾脏血管长时间收缩状态导致肾脏血流灌注减低，进而引起肾功能障碍，诱发HRS的形成。此过程中，门体分流静脉为扩血管物质进入体循环提供直接通道，且分流直径越大，进入体循环的扩血管物质越多、肝脏对其灭活越少，加剧了肾血管扩张-反应性收缩这一进程。此外，门体分流所致门静脉血流减少，肝内容量依赖性腺苷堆积并入血，也导致肾交感神经活化而肾动脉收缩［9］。本研究结果提示，当SPSS 的分流直径大于1.5 cm 时，临床需警惕HRS的发生，及早使用血管收缩剂（特利加压素等）有助于预防HRS［10］。

有研究［11］显示，血管收缩剂对部分HRS 患者治疗效果欠佳，并出现全身炎症进行性加重的症状，提示内脏动脉扩张并不是HRS 唯一的发病机制。最新研究［12］表明，门静脉高压所引起的肠道菌群移位、全身炎症反应也是HRS发生的重要机制，尤其常见于腹水、腹膜炎的患者中。门静脉高压导致肠系膜静脉淤血、肠黏膜水肿，使其屏障功能减弱、肠内环境紊乱，肠道内细菌大量生成的内毒素经由门体分流通道直接进入体循环，强烈刺激肾血管收缩；同时，肝脏解毒能力减弱、肠黏膜功能障碍、较大的门体分流道，均为肠道菌群移位提供条件，使肠腔内细菌移至肠系膜甚至肠道外，促炎细胞因子和脂多糖增加，引起全身炎症反应，并通过caspase 介导途径直接引起肾小管细胞凋亡［9］，加剧HRS的进程。腹水增多对腹膜炎的播散亦有促进作用，同时大量腹水压迫内脏血管，造成肾血管阻力增高，影响肾功能［12］；Baveno Ⅶ门静脉高压共识［13］也指出，显著腹水是肝硬化失代偿期的标志事件。本研究显示腹水程度、腹膜炎均为HRS的危险因素，与国内外研究结论基本一致［14］，提示临床处理SPSS 患者过程中，尤其分流直径大于1.5 cm 时，需着重关注腹水程度、明确腹水性质，合理使用抗生素控制感染，以预防HRS形成。

心脏功能障碍与HRS 之间关联机制尚未完全探明，部分机制包括：内脏血管扩张、有效动脉压减低；一氧化氮、内毒素等心脏抑制因子水平增高；β肾上腺素能受体信号通路传导障碍，导致心肌细胞钙动力学异常［9］；心脏器质性损伤，如肝硬化心肌病等。也有学者［15］提出“心肾综合征”的概念，认为心脏功能障碍可能介导肝硬化患者中部分患者的肾损伤，即通过心肾通路影响肾脏。本研究推测较大门体分流的存在对心脏、肾脏功能障碍均有推动作用。其中，较大的门体分流静脉使门体循环失衡，大量的血液淤滞在分流静脉中，降低了有效血容量及循环效率；同时脾肾分流、胃肾分流直接导致肾后性静脉压增高，也使肾脏脉压差减低，灌注效率下降。

本研究中，MELD 评分增高、血清Alb 降低同为HRS 的危险因素。MELD 评分系统内包括胆红素、INR、肌酐等肝肾功能相关指标，MELD 评分增高则代表肝肾损伤加剧，朱冰冰等［16］、郝莎莎等［17］的研究表明MELD 评分是HRS 发生的独立危险因素，与本研究结论基本一致。低蛋白血症是肝硬化常见的并发症之一，与蛋白质摄入不足、肝脏合成功能障碍、代谢速率增快等多种因素相关，肾功能障碍亦导致蛋白丢失增多。研究显示Alb的水平与临床显著门静脉高压症大致相关［18］，Alb 减低与腹水、肾功能障碍有相互促进的效应，是HRS 形成的危险因素，特利加压素联合补充Alb治疗HRS效果安全、显著［19］。

HRS 根据病程及预后分为Ⅰ型/Ⅱ型，2019 年国际腹水俱乐部提出了肝肾综合征-急性/非急性肾损伤的新概念［20］，本研究因样本量相对较少，未纳入上述的分型因素进一步研究。本研究病例来自单中心，以回顾性分析为主，存在选择偏倚，故结论可能具有局限性，需进一步扩大样本量，纳入HRS分型因素，采用前瞻性、多中心性的研究进行进一步的验证。

综上所述，本研究认为肝硬化病程中，SPSS 与HRS 的关联性存在具有重要的病理意义，分流直径大于1.5 cm是发生HRS的独立危险因素，需临床采用血管收缩剂等措施提早干预；MELD 评分、血清Alb、腹水、自发性腹膜炎同样也是SPSS患者发生HRS的危险因素，需临床提高重视，控制腹水量、预防感染、补充Alb等措施对HRS的预防及控制具有重要意义。

伦理学声明：本研究方案于2022 年12 月17 日经由山东大学齐鲁医院德州医院伦理委员会审批，批号：2022111。患者均知情同意。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：许万博负责研究设计，指导思路；张欢负责归纳数据，统计分析，撰写文章；邢腾龙、张盼负责制作图表，修改文章关键内容；尚润润、王明媚、赵钰莹参与研究数据的获取以及文献资料的整理。