达格列净联合六味地黄汤加减治疗气阴两虚型糖尿病肾病的临床效果研究

周亮 葛文芳 张旭 舒光辉 王双英

DKD 是由于糖尿病引发的长期血糖升高、血脂代谢异常, 最终导致肾脏功能异常的慢性微血管并发症。DKD 的病因多样复杂, 发病机制也不十分明确, 研究发现主要与表现遗传学、糖代谢紊乱、血流动力学改变、胰岛素抵抗以及炎症反应等多个方面有关, 并且DKD 初期病情隐秘, 临床检查可能未出现尿蛋白、水肿、高血压等相关症状, 导致多数DKD 患者的病情耽误, 肾功能逐步衰退并发展为晚期肾脏病, 仅能通过透析或肾脏移植的治疗方式［1,2］。有研究指出, 若在DKD 早期进行有效地治疗干预, 70%以上DKD 患者的疾病进展能够得到控制［3］。六味地黄汤加减是一味经典的中药补益方剂, 具有滋阴补肾的功效, 并且药效温和、副作用小, 开始广泛运用于肾脏相关疾病的治疗［4］。但其对于DKD 的治疗效果以及与西药联合治疗的相关研究较少。基于此, 本次研究将观察达格列净联合六味地黄汤加减治疗气阴两虚型DKD 患者的临床疗效, 为中医治疗DKD 提供一定参考价值, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021 年6 月～2022 年6 月期间就诊的60 例气阴两虚型DKD 患者作为研究对象。纳入标准：①根据《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准》相关诊断标准［5］, 辨证为气阴两虚型DKD；②临床资料完整；③糖尿病病程6～10 年；④近6 个月2 次 检 测UAER＞20 μg/min 或24 h MALB＞30 mg/24 h或伴有肾病综合征症状；⑤签署知情同意书。根据入院时间将患者分为常规组(2021 年6～12 月)与联合组(2022 年1～6 月), 每组30 例。常规组男16 例, 女14 例；年龄45～68 岁, 平均年龄(55.72±4.31)岁；糖尿病病程6～9 年, 平均糖尿病病程(6.73±1.09)年；体质量指数(BMI)15.8～24.6 kg/m2, 平 均BMI(23.24±2.48)kg/m2。联合组男19 例, 女11 例；年龄44～70 岁, 平均年龄(57.04±4.35)岁；糖尿病病程6～10 年, 平均糖尿病病 程(7.01±1.21) 年；BMI 14.5～25.1 kg/m2, 平 均BMI(22.56±2.69)kg/m2。两组患者的一般资料比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 方法 两组均进行常规治疗, 如血糖、血压控制,调节体内酸碱和水电解质平衡等, 并予进行健康宣讲,叮嘱患者饮食控制、适当运动。常规组给予达格列净(阿斯利康制药有限公司, 国药准字J20170040)治疗,晨服, 初始剂量5 mg/次, 1 次/d, 若未出现低血糖症状,调整剂量为10 mg/次, 维持剂量为10 mg/次, 1 次/d。联合组给予达格列净联合六味地黄汤加减治疗, 达格列净的用药方式参照常规组, 六味地黄汤的具体方药如下：熟地黄20 g、山茱萸10 g、山药10 g、泽泻6 g、茯苓6 g、牡丹皮6 g、黄芪15 g、炒白术10 g、丹参15 g、川芎10 g, 并依据中医症状的进行不同方药成分的加减。每日取1 剂方药加水浸泡1 h, 煎煮2 次, 取药液约400 ml, 200 ml/次, 2 次/d。两组均连续治疗3 个月。

1.3 观察指标及判定标准 ①中医症状评分：依据《中药新药临床研究指导原则》的中医症状分级量化标准, 根据治疗前后患者腰膝酸痛、脘腹胀满、疲乏、纳呆、水肿5 个方面的症状程度进行评分, 依次为无(0 分)、轻(2 分)、中(4 分)、重(6 分), 总 计30 分,分数越高代表症状程度越重。②血糖指标：在治疗前及治疗3 个月后, 分别抽取两组空腹静脉血, 采用MQ-2000PT 全自动分析仪检测HbA1c、FBG 及2 h PG水平。③炎症因子水平：在治疗前及治疗3 个月后,分别抽取两组空腹静脉血, 采用IMMAGE 800 特定蛋白分析仪检测血清中的hs-CRP 水平。④肾功能指标：在治疗前及治疗3 个月后, 分别取两组少量尿液, 采用AVE-752 全自动尿液分析仪检测UAER、24 h MALB、Scr、β2-MG 水平。⑤不良反应：记录两组不良反应发生情况, 包括头晕、腹泻、便秘等。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后中医症状评分比较 治疗前, 两组的中医症状评分比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后, 两组的中医症状评分均较本组治疗前降低, 且联合组低于常规组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后中医症状评分比较(±s, 分)

表1 两组治疗前后中医症状评分比较(±s, 分)

注：与本组治疗前比较, aP＜0.05；与常规组治疗后比较, bP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后联合组 30 23.71±4.03 9.04±1.18ab常规组 30 23.59±4.12 14.61±2.31a t 0.114 11.761 P 0.910 0.000

2.2 两组治疗前后血糖指标比较 治疗前, 两组的HbA1c、FBG 及2 h PG 水平比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后, 两组的HbA1c、FBG 及2 h PG 水平均较本组治疗前降低, 且联合组低于常规组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血糖指标比较( ±s)

表2 两组治疗前后血糖指标比较( ±s)

注：与本组治疗前比较, aP＜0.05；与常规组治疗后比较, bP＜0.05

组别 例数 HbA1c(%) FBG(mmol/L) 2 h PG(mmol/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组 30 9.11±1.37 5.23±1.02ab 8.36±2.01 5.58±1.22ab 10.92±2.13 6.52±1.36ab常规组 30 9.04±1.21 6.45±0.97a 8.29±1.09 7.48±1.06a 11.01±2.08 8.14±1.71a t 0.210 4.747 0.168 6.439 0.166 4.061 P 0.835 0.000 0.867 0.000 0.869 0.000

2.3 两组治疗前后hs-CRP 水平比较 治疗前, 两组的hs-CRP 水平比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后, 两组的hs-CRP 水平均较本组治疗前降低, 且联合组低于常规组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后hs-CRP 水平比较(±s, mg/L)

表3 两组治疗前后hs-CRP 水平比较(±s, mg/L)

注：与本组治疗前比较, aP＜0.05；与常规组治疗后比较, bP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后联合组 30 9.16±1.79 4.38±0.82ab常规组 30 8.92±1.42 6.27±1.16a t 0.575 7.287 P 0.567 0.000

2.4 两组治疗前后肾功能指标比较 治疗前, 两组的UAER、24 h MALB、Scr、β2-MG 水平比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后, 两组的UAER、24 h MALB、Scr、β2-MG 水平均较本组治疗前降低, 且联合组低于常规组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后肾功能指标比较( ±s)

表4 两组治疗前后肾功能指标比较( ±s)

注：与本组治疗前比较, aP＜0.05；与常规组治疗后比较, bP＜0.05

组别 例数 UAER(μg/min) 24 h MALB(mg/24 h)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组 30 23.04±3.58 6.34±1.98ab 246.82±22.04 62.11±12.31ab常规组 30 22.87±3.71 8.07±2.25a 243.77±21.81 85.74±12.19a t 0.181 3.162 0.539 7.471 P 0.857 0.002 0.592 0.000组别 例数 Scr(μmol/L) β2-MG(mg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组 30 92.45±2.38 82.76±9.89ab 0.47±0.02 0.23±0.01ab常规组 30 93.11±2.40 88.49±10.62a 0.46±0.03 0.25±0.01a t 1.070 2.163 1.519 7.746 P 0.289 0.035 0.134 0.000

2.5 两组不良反应发生情况比较 两组在治疗期间均出现少量不良反应, 联合组出现头晕1 例, 腹泻2 例,不良反应发生率为10.00%；常规组出现头晕1 例, 便秘1 例, 不良反应发生率为6.67%。两组不良反应发生率比较, 差异无统计学意义(χ2=0.218, P=0.640＞0.05)。

3 讨论

DKD 是糖尿病患者早期表现为微量蛋白尿, 若不及时干预会随着病程恶化尿蛋白水平继续上升, 肾脏功能逐渐衰弱, 最终发展为晚期肾病。中医上将DKD归为“肾劳”、“水肿”、“尿浊”等范畴, 以气虚、或阴虚为始, 随着日久亏耗, 阴损及阳, 阳损及阴, 逐步演变为脾肾亏虚、气阴两虚, 最终导致阴阳两虚的状况,因此气阴两虚是DKD 患者病情进展的关键枢纽, 若能在此进行有效干预, 则能阻断病程的进展, 防治病情恶化［6］。六味地黄汤作为常见的中成药, 具有滋阴补肾、补肾摄精的功效, 常用于肾病的治疗, 而达格列净则是钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂(SGLT2i)中的代表药, 能通过降低肾葡萄糖储存阈值, 减少肾葡萄糖的再次吸收, 并通过尿液排出, 起到降低血糖的作用。研究发现, 达格列净还能阻止胰岛素β 细胞的凋零, 对于肾脏也有一定的保护作用［7］。本次研究中, 治疗后,两组的中医症状评分均较本组治疗前降低, 且联合组低于常规组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。说明六味地黄汤加减配合达格列净治疗, 对于DKD 患者临床症状消退效果更好, 与既往研究一致［8］。

血糖水平的升高是DKD 的主要病理表现, 可以直观反应DKD 患者的微血管病变程度, 本次研究中通过检测HbA1c、FBG 及2 h PG 的水平来判断DKD 患者治疗前后的血糖变化, 结果显示, 治疗后, 两组的HbA1c、FBG 及2 h PG 水平均较本组治疗前降低, 且联合组低于常规组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。说明六味地黄汤加减配合达格列净治疗, 对于DKD 患者的血糖水平控制效果更好。

DKD 患者的肾损伤是由于受到体内高血糖水平长期的波动影响, 加快了肾小管细胞增殖速度, 造成肾功能紊乱, 同时激发了微血管的炎症反应, 而炎症反应又会加重肾小管和肾小球损伤, 进一步导致肾功能下降［9-11］。本次研究以hs-CRP 作为主要炎症指标, 并采用UAER、24 h MALB、Scr、β2-MG 四项指标来检测DKD 患者的肾功能情况, 结果显示, 治疗后, 两组的hs-CRP、UAER、24 h MALB、Scr、β2-MG 水平均较本组治疗前降低, 且联合组低于常规组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。说联合治疗后, 机体的炎症反应有所减弱, 尿蛋白排泄量下降, 肾脏功能恢复良好。分析原因可能在于六味地黄汤中的熟地黄、山茱萸、山药等成分均具有滋阴补肾、养肝固肾的功效, 降低肾小球渗出几率, 从而减少尿蛋白含量, 同时由于抑制了肾小管细胞的过量增殖, 改善微血管病变, 消除了机体炎症。赵美云等［12］的研究表明, 六味地黄汤对于DKD 患者的肾功能改善显著, 能通过控制血糖改善肾脏微血管病变, 促进肾脏功能恢复, 本次研究结果与上述研究一致。此外, 两组的不良反应发生率比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。说明六味地黄汤加减配合达格列净的联合治疗安全性高。

综上所述, 六味地黄汤加减配合达格列净联合治疗有利于改善气阴两虚型DKD 患者的中医症状, 降低血糖水平, 缓解炎症反应, 促进肾功能的恢复, 并且不良反应少, 联合用药安全性高。