胆囊切除术围手术期G-17、MOT、CCK的变化及联合预测术后综合征的价值

李权，陈大勇，刘建，余进松

南阳市第一人民医院肝胆胰脾外科，河南 南阳 473000

胆囊切除术后综合征(post-cholecystectomy syndrome，PCS)是胆囊切除术后常见并发症，主要表现为新增胆道系统器质性或功能性病变，或术前症状复发[1]。据统计，PCS在胆囊切除术后1年内发生率达20%～40%，较轻程度PCS可引起反胃、食欲不振等，导致治疗周期延长；严重PCS 可导致腹部绞痛，进一步引起其他并发症，加重病情，影响患者预后[2-3]。近年研究表明，胃肠道激素异常表达可影响胆囊收缩，进而促使胆囊结石、息肉等形成及发展[4]。胃泌素17(gastrin-17，G-17)是释放于G 细胞的肽类激素；胃动素(motilin，MOT)能促进胆囊平滑肌的收缩，刺激胆汁分泌；胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)可直接引起胆囊收缩，大量表达损害胆囊收缩功能[5-7]。由于相关激素分泌对PCS 发生的影响尚未明确，基于此，本研究尝试分析胆囊切除术患者围手术期G-17、MOT、CCK的变化及其对PCS的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究按前瞻性临床研究方法设计，符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求，并征得我院伦理委员会(批号：230611)和患者家属签字同意。选取2020年2月至2021 年12 月南阳市第一人民医院肝胆胰脾外科收治的160例行胆囊切除术的胆囊良性病变患者为研究对象。纳入标准：经腹部X 线、胆囊B 超等确诊；近期无生长抑素、红霉素等影响胆囊功能药物用药史；无消化系统手术史；符合胆囊切除术手术指征；无糖尿病、高血压等全身性疾病。排除标准：胆囊癌、胆管癌等胆道恶性肿瘤疾病；存在可能影响胃肠激素的消化系统疾病；存在其他重要脏器病变；上消化道活动性出血；妊娠或哺乳期女性。160例患者中男性93例，女性67例；年龄30～67岁，平均(47.42±8.61)岁；体质量指数19～28 kg/m2，平均(23.20±2.03)kg/m2；病程1～7个月，平均(2.82±0.70)个月；单纯性胆囊炎33 例，单纯性胆囊结石39 例，胆囊结石伴胆囊炎67例，胆囊息肉21例；腹腔镜胆囊切除术123例，传统开腹胆囊切除术37例。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 以病历收集、跟踪检查结果等方式进行资料收集，包括性别、年龄、体质量指数、病程、患病类型(单纯性胆囊炎、单纯性胆囊结石、胆囊结石伴胆囊炎、胆囊息肉)、吸烟史、饮酒史、术前是否急性期、术前肝外胆管直径、术式(传统开腹胆囊切除术、腹腔镜胆囊切除术)、手术时间、术中出血量。

1.2.2 血清指标检测 分别于术前、术后1 d、术后7 d、术后1个月采集患者4 mL外周静脉血，以8 cm半径离心(3 500 r/min，10 min)，取上清液，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清CCK浓度，采用放射免疫法检测血清G-17、MOT水平。

1.2.3 PCS 严重程度分级 术前评估PCS 严重程度。对生活无明显影响，短暂出现症状轻微，随后自行消失为Ⅰ级；一定程度限制日常生活，症状轻微而持续时间较长，需药物缓解为Ⅱ级；有明显症状，且症状长时间持续，需采取手术治疗为Ⅲ级。

1.3 观察指标 (1)随访12 个月，统计患者PCS发生情况；(2)比较所有患者围手术期的血清G-17、MOT、CCK水平；(3)比较不同PCS 发生患者的临床资料及血清G-17、MOT、CCK水平以及不同PCS严重程度分级患者的血清G-17、MOT、CCK 水平；(4)分析血清G-17、MOT、CCK与PCS发生及PCS严重程度分级的关系；(5)分析影响PCS 发生的因素；(6)分析血清G-17、MOT、CCK联合预测PCS的价值。

1.4 统计学方法 应用SPSS23.0 统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验；采用Spearman 相关分析法进行变量间的相关性分析；采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic，ROC)进行预测价值分析，获取曲线下面积(AUC 值)、置信区间(95%CI)、截断值(cut-off值)、敏感度及特异度；采用Logistic回归方程进行影响因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PCS 发生情况 术后随访12 个月，160 例行胆囊切除术患者PCS 发生率为26.25%(42/160)，PCS严重程度分级中，Ⅰ级16例，Ⅱ级13例，Ⅲ级13例。

2.2 围手术期患者的血清G-17、MOT、CCK 水平比较 所有患者术后1个月的血清G-17、MOT水平＜术后7 d＜术后1 d＜术前，差异均有统计学意义(P＜0.05)，所有患者术后1个月的血清CCK水平＞术后7 d＞术后1 d＞术前，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 160例患者围手术期的血清G-17、MOT、CCK水平比较(±s)Table 1 Comparison of serum G-17, MOT, and CCK levels in 160 patients during the perioperative period(±s)

表1 160例患者围手术期的血清G-17、MOT、CCK水平比较(±s)Table 1 Comparison of serum G-17, MOT, and CCK levels in 160 patients during the perioperative period(±s)

注：与术前比较，aP＜0.05，与术后1 d比较，bP＜0.05，与术后7 d比较，cP＜0.05。Note: Compared to that before operation,aP＜0.05; compared to that at 1 day after operation,bP＜0.05; compared to that at 7 day after operation,cP＜0.05.

时间术前术后1 d术后7 d术后1个月F值P值CCK(pg/mL)21.37±2.26 23.42±2.53a 25.61±4.18ab 27.64±6.58abc 65.096 0.001 G-17(μmol/L)146.19±13.68 110.42±15.34a 104.18±12.83ab 87.62±12.15abc 530.495 0.001 MOT(pg/mL)152.74±44.30 138.51±29.36a 119.28±31.72ab 103.82±24.61abc 66.451 0.001

2.3 PCS发生组和PCS未发生组患者的临床资料及血清G-17、MOT、CCK水平比较 PCS发生组术前肝外胆管直径水平、血清G-17、MOT水平、疾病类型中胆囊结石伴胆囊炎所占比例、术式中传统开腹胆囊切除术所占比例均高于PCS未发生组，血清CCK水平低于PCS未发生组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床资料及血清G-17、MOT、CCK水平比较[±s，例(%)]Table 2 Comparison of clinical data and serum G-17,MOT,and CCK levels between the two groups of patients[±s,n(%)]

表2 两组患者的临床资料及血清G-17、MOT、CCK水平比较[±s，例(%)]Table 2 Comparison of clinical data and serum G-17,MOT,and CCK levels between the two groups of patients[±s,n(%)]

项目性别PCS发生组(n=42)PCS未发生组(n=118)t/χ2/U值1.707 P值0.191男女年龄(岁)体质量指数(kg/m2)病程(月)患病类型单纯性胆囊炎单纯性胆囊结石胆囊结石伴胆囊炎胆囊息肉吸烟史28(66.67)14(33.33)47.59±7.98 23.43±1.96 2.71±0.22 9(21.43)11(26.19)20(47.62)2(4.76)65(55.08)53(44.92)47.36±8.43 23.12±1.87 2.86±0.67 24(20.34)28(23.73)47(39.83)19(16.10)0.154 0.911 1.421 10.684 2.478 0.878 0.364 0.157 0.030 0.115是否14(33.33)28(66.67)25(21.19)93(78.81)饮酒史3.204 0.074是否13(30.95)29(69.05)21(17.80)97(82.20)术前是否急性期0.172 0.678是否术前肝外胆管直径术式腹腔镜胆囊切除术传统开腹胆囊切除术手术时间(min)术中出血量(mL)术前血清学指标G-17(μmol/L)MOT(pg/mL)CCK(pg/mL)15(35.71)27(64.29)4.39±0.49 38(32.20)80(67.80)4.18±0.53 2.248 5.077 0.026 0.024 27(64.29)15(35.71)73.84±13.75 72.53±8.73 96(81.36)22(18.64)67.73±16.67 68.30±13.04 1.433 1.950 0.154 0.053 145.63±14.81 155.94±42.58 21.17±2.52 108.47±13.04 117.52±20.91 24.62±6.67 15.295 7.587 3.265 0.001 0.001 0.001

2.4 不同PCS 严重程度分级患者的血清G-17、MOT、CCK 水平比较 PCS 患者的血清G-17、MOT水平Ⅰ级＜Ⅱ级＜Ⅲ级，PCS患者的血清CCK水平Ⅰ级＞Ⅱ级＞Ⅲ级，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 不同PCS 严重程度分级患者的血清G-17、MOT、CCK 水平比较(±s)Table 3 Comparison of serum G-17, MOT, and CCK levels among patients with different PCS severity grades(±s)

表3 不同PCS 严重程度分级患者的血清G-17、MOT、CCK 水平比较(±s)Table 3 Comparison of serum G-17, MOT, and CCK levels among patients with different PCS severity grades(±s)

注：与Ⅰ级比较，aP＜0.05；与Ⅱ级比较，bP＜0.05。Note:Compared with class Ⅰ,aP＜0.05;compared with class Ⅱ,bP＜0.05.

PCS严重程度分级Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级F值P值CCK(pg/mL)27.51±2.84 24.69±2.82a 22.43±1.73ab 5.782 0.006例数16 13 13 G-17(μmol/L)98.63±8.51 116.58±10.26a 137.62±12.47ab 50.447 0.001 MOT(pg/mL)108.54±15.58 123.84±18.91a 143.50±26.18ab 5.492 0.008

2.5 血清G-17、MOT、CCK 与PCS 发生及PCS严重程度分级的相关性 经Spearman 相关性分析结果显示，血清G-17、MOT 与PCS 发生(赋值：PCS 未发生=0，PCS 发生=1)、PCS 严重程度分级(赋值：PCS 严重程度分级Ⅰ级=1，Ⅱ级=2，Ⅲ级=3)呈正相关(P＜0.05)，血清CCK 与PCS 发生、PCS 严重程度分级呈负相关(P＜0.05)，见表4。

表4 血清G-17、MOT、CCK与PCS发生及PCS严重程度分级的相关性Table 4 Correlation between serum G-17, MOT, CCK and the occurrence and severity grading of PCS

2.6 PCS 发生的影响因素 以PCS 发生为因变量，将表2 中P＜0.05 指标作为自变量，按照表5 赋值方法，通过Logistic 进行多因素回归分析显示，患病类型、术前肝外胆管直径、术式及血清G-17、MOT、CCK 水平均为PCS 发生的独立危险因素(P＜0.05)，见表6。

表5 赋值方法Table 5 Assignment methods

表6 PCS发生影响因素的Logistic回归方程分析Table 6 Logistic multiple-factor regression analysis of the influencing factors of PCS occurrence

2.7 血清G-17、MOT、CCK单独及联合预测PCS的价值 以发生PCS 患者为阳性标本，以未发生PCS患者为阴性样本，选取术后7 d血清指标，绘制ROC曲线。结果显示，术后7 d血清G-17、MOT、CCK水平联合 预 测PCS 发 生 的AUC 为0.917 (95%CI：0.863～0.955)，大于三项血清指标单独预测，见图1、表7。

图1 围术期血清G-17、MOT、CCK联合预测PCS价值的ROC Figure 1 ROC of perioperative serum G-17, MOT, and CCK in combination for prediction of PCS

表7 血清G-17、MOT、CCK单独及联合预测PCS的价值Table 7 Value of serum G-17,MOT,and CCK alone and in combination for predicting PCS

3 讨论

MOT 属多肽类激素，能强烈刺激上消化道生理性肌电活动及机械运动，其作用于胆囊可促进平滑肌收缩，促使胆汁大量分泌，进而促进Oddis 括约肌收缩[8-9]。本研究显示，围术期不同时间血清MOT 水平比较差异有统计学意义，且PCS 发生组血清MOT水平明显高于PCS 未发生组(P＜0.05)；提示MOT 参与PCS发生，其原因可能在于：胆囊病变局部反复刺激胆囊壁迷走神经受体，促使MOT反射性大量分泌，同时胆囊壁受病变刺激引起MOT 受体大量失活，MOT 与受体结合减少、MOT降解减少[10]。进一步分析发现血清MOT与PCS 发生、PCS 严重程度分级呈正相关(P＜0.05)，表明血清MOT 不仅能引发PCS，还参与PCS 进展过程，可一定程度反映PCS严重程度。MOT具有收缩Oddi 括约肌及胆囊的作用，其水平升高可能导致Oddi括约肌持续收缩以致痉挛，Oddi括约肌运动与胆囊运动不协调，影响胆汁正常排出，引起胆囊被动扩张且内部胆汁淤滞，从而参与PCS发生[11-13]。

作为胃泌素的一种，G-17 可反映胃窦内分泌功能，当机体内胃黏膜细胞过量分泌G-17 时会导致胃与十二指肠间动力失衡，从而降低幽门张力，导致反流物进入胃部，激发迷走神经抑制性纤维活性，进一步导致G-17不断分泌，形成恶性循环，引起胆囊及食管下括约肌收缩[14-15]。本研究结果显示，PCS 发生组血清G-17 异常升高，且不同PCS 严重程度分级血清G-17 水平比较差异有统计学意义(P＜0.05)，提示血清G-17水平与PCS发生、进展联系密切。相关性分析显示，血清G-17 与PCS 发生、PCS 严重程度分级呈正相关。结合以往研究分析，G-17可反映胃窦G细胞数量及胃肠道内酸度，提示胃窦黏膜是否存在异常增殖，血清G-17 异常升高可能导致胆囊切除术后胃黏膜损害、胆道系统功能障碍、胆汁异常反流性变化等[16-17]。

CCK是促使胆囊收缩的最主要胃肠道激素，广泛分布于中枢神经系统、胃肠道系统、外周神经系统，在胃肠道中以胆囊、胰腺为主要靶器官，起到促胰酶分泌和胆囊收缩功能，在Oddi 括约肌运动调节、胆囊排空等方面发挥重要作用[18-19]。本研究术前、术后1 d、术后7 d 及术后1 个月血清CCK 水平存在差异，可能与胆囊切除后胆囊收缩功能异常改变有关。CCK 的作用机制在于：通过与其受体CCK-AR结合，以活化G蛋白，激活膜上磷脂酶C信号级联，引起磷脂酞肌醇水解，水解产生的甘油二酯与三磷酸肌醇可提升细胞内Ca2+浓度，诱导肌球蛋白轻链磷酸化，从而发挥调节胆囊收缩、Oddi 括约肌等作用[20-21]。进一步分析发现血清CCK 与PCS 发生、PCS 严重程度分级呈负相关(P＜0.05)。经分析，一般空腹状态下，胆管内压力为1.47～1.96 kPa，受胆囊内胆汁浓缩贮存调节，胆囊切除术后，胆囊压力调节作用紊乱，胆管内压力状态失衡，增大术后肝外胆管直径，血清CCK浓度受负反馈机制调节而升高[22]。以往研究证实患病类型、术前肝外胆管直径、术式可影响PCS 发生[23-24]，与本研究结果一致。另外，本研究尝试联合检测围术期血清G-17、MOT、CCK 预测PCS 发生，结果显示术后7 d 血清G-17、MOT、CCK 联合预测AUC 为0.917，且三项血清指标均为PCS 发生的独立危险因素，提示血清G-17、MOT、CCK 有望成为预测PCS 发生的可靠指标，对临床预防PCS具有重要意义。

综上所述，血清G-17、MOT、CCK 水平是PCS 发生的影响因素，围手术期G-17、MOT、CCK 联合预测PCS具有较高预测效能，可为临床预防PCS提供参考。