仿生物电刺激治疗对薄型子宫内膜不孕症患者再妊娠的有效性及安全性*

张苗 曾玉华 陈小芬 李蕊 周洪贵 刘春蓉

(川北医学院附属医院妇产科,四川 南充 637000)

据统计,薄型子宫内膜引起的不孕并发症率每年都在不断升高。结合国内外相关文献报道,胚胎的着床成功取决于子宫内膜容受性以及母胎界面的免疫功能等因素,约2/3的着床失败原因来源于前者[1-3]。而2019年欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHER)指南就指出,子宫内膜厚度<8 mm的患者将面临妊娠率下降的风险[4],这与王丽旻等[5]发现子宫内膜容受性受子宫内膜厚度及子宫内膜血流的影响,当子宫内膜厚度≤7 mm时妇女妊娠率及胎儿活产率呈下降趋势的研究一致。但薄型子宫内膜的病因较为复杂,甚至还会引起妊娠期高血压等并发症的发生[6]。临床中针对此类疾病普遍的治疗方案是借助雌激素、三苯氧胺、西地那非、阿司匹林等药物,或者采用新技术如子宫内膜微创术进行治疗[7-8]。这对于药物治疗不敏感、禁忌症的患者以及无法开展新技术的地区具有相当的局限性。近年来,仿生物电刺激现已逐渐被运用于薄型子宫内膜患者的治疗过程中且取得了一定的疗效[9]。如朱婧等[10]将其运用在盆底仿生物电刺激不孕症治疗上,改善了患者的薄型子宫内膜,宫腔粘连、术后粘连复发、卵巢功能等状况。甚至有研究表明通过刺激特定的部位不仅可以降低子宫动脉血流阻力、改善子宫内膜容受性,还能增加辅助生殖周期的胚胎着床率及活产率[11-12]。但国内外关于电刺激治疗薄型子宫内膜不孕症患者再次妊娠有效性及安全性长期研究的报道鲜少。故本文通过阴道电刺激结合穴位与相应的药物对薄型子宫内膜不孕症患者进行治疗,以促进其子宫内膜的生长与血管形成、提高患者的妊娠率。并对薄型子宫内膜不孕患者再次妊娠的有效性以及安全性进行研究,以期为临床治疗提供相关的研究数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 结合以往资料发现薄型子宫内膜在体外受精发生率为2.4%[13],同时以95%的可信度,将结果的真实率落在10%以内,最终计算出共需要72例患者。该研究严格按照纳入标准及排除标准纳入研究对象,设定观察组,保持组间一致性,基线一致,并按照对照组组与观察组1:1进行分配例数。因此,本研究随机选取2020年1月—2021年3月就诊川北医学院附属医院妇产科的72例薄型子宫内膜不孕症患者为研究对象,产妇年龄20～36岁,根据患者意愿纳入芬吗通治疗组(对照组)36例,平均年龄(28.6±5.4)岁,电刺激联合芬吗通组(观察组)36例,平均年龄(29.3±4.9)岁。整个研究方案获得医院伦理委员会批准(伦理号:2020ER041-1),中国临床试验平台注册账号:Chi CTR2100051670,患者及家属签署知情同意书。纳入标准:①子宫内膜厚度仍<7 mm的孕期不孕症女性。②无宫腔病变(息肉、黏膜下子宫肌瘤、宫腔粘连、结核)。③正常完整的产前检查、于本院住院接受分娩,且检查、病历资料记录完整。④具备正常的交流能力、且愿意接受本研究的。排除标准:①电刺激治疗禁忌症(肿瘤、急性炎症、腹痛、心脏起搏器、认知障碍)。②药物及金属过敏。③其他不孕因素(男方、暖巢功能衰退、生殖道畸形、排卵异常)。④拒绝接受临床随访。

1.2 方法

1.2.1 对照组 月经期第5天给予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片(商品名:芬吗通2/10mg,荷兰Abbott Biologicals.B.V,注册证号:H20150345)1片qd进行序贯治疗,连续3个月经周期。

1.2.2 观察组(穴位+阴道电刺激联合芬吗通) 以对照组为基础,增加穴位+阴道电刺激治疗,仪器选用神经肌肉电刺激仪(法国Electronic Concept Lignon Innovation公司,U4),电流方案为营养机能,进行变频治疗,第一阶段:频率40 HZ,脉宽250 ms;第二阶段频率2000 HZ,脉宽2 ms。

1.3 观察指标

1.3.1 盆底表面肌电评估(pelvic floor surface electromyography,sEMG) 每个治疗周期前后选用盆底生物反馈检查仪(麦澜德MLDA2,南京,中国)进行盆底表明肌电评估。操作如下:患者取斜仰卧位,同一个盆底康复治疗师将阴道电极(麦澜德MLDA2,南京,中国)顶端放入阴道,患者随语音进行收缩和放松盆底肌,时长约6 min。采集前静息、后静息、I类肌纤维、II类肌纤维、耐力测试等参数[14]。

1.3.2 子宫内膜容受性参数 每个月经周期的黄体生成素高峰日,由同一名超声医师使用GEVoluson E8超声诊断仪对所有患者测量如下数据:子宫内膜厚度及形态(A型或B型或C型),子宫动脉血流阻力指数(Resistance index,RI)。

1.3.2.1 子宫内膜厚度形态 取子宫内膜厚度在子宫正中矢状切面测量(即垂直于宫腔中线的子宫前后壁肌层与内膜交界面间的最大距离)。内膜形态按Gonen分型标准[15]。A型:外层、中层为强回声线,外层与子宫腔中线之间为低回声或无回声区;B型:均质的相对强回声,中线断续不清;C型:均质强回声,无宫腔中线回声。见图1。

图1 子宫内膜厚度形态

1.3.2.2 子宫内膜血流类型 子宫动脉搏动指数(pulse index,PI)、阻力指数(Resistance index,RI)、收缩期峰值速度/舒张末期速度(Systolic peak velocity/end-diastolic velocity,S/D),测量双侧取平均值[16]。见图2。

图2 子宫内膜血流分型

1.3.2.3 子宫动脉血流阻力参数 血流指数(flow index,FI)、血管化血流指数(Vascularization flow index,VFI)、血管化指数(Vascularization index,VI)。所有血流频谱均至少连续显示3～5个心动周期,均测量2次取平均值[17],见图3。

图3 子宫动脉血流参数频谱

1.3.3 再妊娠率 排卵期指导患者进行性生活。确认妊娠标准:排卵后第6天监测血HCG,若为阳性,则妊娠妊娠,于停经6周时,超声监测可见卵黄囊确认宫内早孕。再妊娠率=宫内早孕总例数/改组病例总数)×100%。

1.4 安全性评价 不良反应发生率=(发生不良反应的病例总数/该组病例总数)×100%。妊娠相关:电离辐射至胚胎停育,自然流产;产前诊断指标如高通量基因测序,胎儿超声指标;妊娠期并发症如高血压,糖尿病等,分娩方式及并发症,胎儿胎儿Apgar评分。

1.5 随访终点 随访终点为妊娠结束(完全流产或分娩结束)。

2 结果

2.1 两组患者基础资料比较 对观察组和对照组患者的基本信息采集和B超监测均按常规进行。结果两组患者的一般资料无显著差异(P>0.05),具备可比性,见表1。

表1 两组患者基数资料对比

2.2 子宫内膜容受性 观察组给予电刺激治疗后子宫内膜增厚为(8.5±1.9) mm高于对照组(7.6±1.7) mm,子宫动脉血流RI值(0.6±0.1)低于对照组(0.7±0.2),差异具有统计学意义(P<0.05),而A型子宫内膜比例两组差异不明显且(P>0.05),见表2。

表2 两组患者子宫内膜厚度及血流形态指标对比

2.3 两组治疗前后盆底表面肌电评估 治疗前,两组受试者盆底肌表明肌电评估提示前后静息阶段肌电均值和变异性均为低值,I类肌纤维收缩阶段肌电均值以及II类肌纤维肌电收缩最大值均低于正常,但两组比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后,观察组的I类肌纤维和II类肌纤维收缩最大值显著提升,差异具有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组治疗前后盆底表面肌电评估对比

2.4 再次妊娠结局 薄型子宫内膜患者妊娠后进行随访观察,患者依从性尚好,无失访病例。观察组再妊娠率53.7%高于对照组27.8%,差异有统计学意义(P<0.05),两组研究对象在妊娠期间胎儿的流产率,胎龄,胎儿超声异常比例,无创产前检测异常比例无差异(P>0.05),其孕期并发症主要表现为妊娠期糖尿病。两组胎儿分娩时剖宫产及顺产比例,母体产时出血量,胎儿Apgar评分无明显差异(P>0.05),见表4。

表4 两组再妊娠情况对比

3 讨论

薄型子宫内膜是导致女性不孕症的重要因素,针对此类疾病目前尚无彻底根治之法,多通过利用黄体酮、补佳乐或维生素E等药物来提高患者孕激素、雌激素、血液循环,改善患者内膜容受性的方法进行辅助治疗,但对患者子宫内膜厚度的增加效果并不显著[18]。本研究发现,薄型子宫内膜患者妊娠率低,可能是因为黄体中期内膜组织中与代谢和抗氧化应激相关的多个基因表达下调,从而影响到内膜细胞功能障碍[19],或者因胚胎着床接近血流丰富、氧张力大的螺旋动脉,活性氧在一定程度上阻碍了胚胎的着床与发育,其重点还是在于增加子宫内膜厚度和内膜下血流灌注。Liu等[20]也发现,妇女临床妊娠率及活产率与子宫内膜的厚度密切相关,会随内膜厚度的减少而降低。本研究选择芬吗通药物作为辅助治疗手段,主要利用其成分中的17β-雌二醇与地屈孕酮,可直接作用于雌激素受体,能促进患者子宫内膜的厚度增加且癌变风险更低。结果表明,对照组薄型子宫内膜患者的子宫厚度由治疗前的(5.8±1.9) mm增加到了(7.6±1.7) mm,这与张宁宁等[21]学者发现补佳乐内含的戊酸雌二醇对肝脏负荷较大,生物利用度低,而芬吗通小剂量使用即可促进子宫内膜快速增厚的研究结果一致。

随着现代医疗技术的进步,仿生物电刺激现已逐渐被运用于治疗薄型子宫内膜患者。有部分学者以低频脉冲电刺激局部神经、肌肉细胞,促进神经细胞功能恢复与血管内血液活动,降低动脉的血行阻力,在改善阴道、子宫肌肉与内膜的血液循环,增加子宫营养,促进子宫内膜增生与修复方面取得了一定的成效[22-23]。因此,本研究尝试将电极片贴于患者盆腔局部(阴道、子宫区)、体表动脉反射区、并选取了中极、关元、足三里、三阴交、太冲、肾俞等穴位进行辅助治疗。通过释放低频电刺激引起患者局部肌肉有节律性的收缩,以降低动脉血流阻力,加速血流流动,从而达到改善盆腔血液循环,增加子宫内膜血供,促进子宫内膜增长的效果。经过3个排卵周期治疗,观察组的子宫内膜厚度达到了(8.5±1.9) mm高于对照组(7.6±1.7) mm。同时,观察组子宫动脉血流RI值(0.6±0.1)低于对照组(0.7±0.2)。并且患者的II类肌纤维最大值、上升值、下降值以及I类肌纤维平均值均低于正常参考标准。究其原因,盆底肌可能参与了薄型子宫内膜的发生发展,盆底肌“无力”使肌肉不能有效实行“泵血”作用,减弱了血管平滑肌的收缩和舒张功能,降低了盆腔和子宫动脉的血液灌注,从而干扰子宫内膜增生过程,但薄型子宫内膜与盆底肌的因果关系还需进一步研究确定。此外,治疗后观察组盆底肌I类肌纤维及Ⅱ类肌纤维肌力有明显提升。由此推测,通过电极片对盆腔局部区域、以及中极、关元、足三里、三阴交、太冲、肾俞这些穴位的刺激,对改善子宫内膜厚度、提高优质型内膜占比、恢复血流动力具有良好的促进作用[24],同时也提高了雌激素受体在淋巴细胞的表达作用。这与陈静[25]从“增膜”和“行血”改善子宫内膜容受性的角度,配合关元、足三里、三阴交、太冲等穴位进行治疗,提升了患者子宫内膜在适宜阶段增长,改变了子宫局部血流,改变子宫肌层痉挛状态,从而达到改善子宫微循环的研究结果一致。

本研究在随访过程调查发现,观察组的再次自然妊娠率为47.2%高于对照组的27.80%,同时,本研究观察胎儿在整个孕期的生长发育、分娩情况时,发现增加电刺激治疗后患者流产率、妊娠周数、妊娠并发症、无创产前检测、胎儿出生体重、剖宫产率、产时出血量、Apagr评分较对照组无明显差异(P>0.05)。推测原因可能是电刺激治疗区域主要在盆腔局部及穴位、动脉体表反射区,且治疗在排卵期当日结束,没有直接刺激卵巢以及受精卵,对胚胎电辐射损伤极少,安全性足够,但由于本研究样本量较少,这个结果尚待大样本验证。本研究自然妊娠率较低,推测原因可能是在鼓励所有受试对象治疗期间进行自然受孕,并未采用促排卵以及其他辅助生殖技术,而且本研究为初步探索阶段,样本量小,治疗周期短(仅为3个排卵周期),还需通过大样本、长治疗周期来进行深入研究。

4 结论

结合穴位、药物、仿生物电刺激3者联合的治疗模式对薄型子宫内膜不孕症患者进行治疗可以降低子宫动脉血流阻力,增加子宫内膜血流灌注,增厚子宫内膜,提高薄型子宫内膜患者的再妊娠率。并且在本研究中电刺激治疗并未增加不良妊娠的发生,治疗安全有效,但尚需前瞻性、多中心、大量本随机研究验证,不过仍然建议其作为薄型子宫内膜不孕症患者的辅助治疗参考方案,以增加患者再妊娠率。此外,薄型子宫内膜患者盆底肌呈无力状态,建议不孕症患者加强盆底肌锻炼增加肌肉泵血作用促进盆腔血液循环,营造良好的盆腔环境为妊娠的维持保驾护航。