PCOS患者BMI对因预防OHSS周期取消率的影响*

孙惠君 黄剑磊 陈书强 海溧 鲁雪燕 佟亚菲 杨芳 王晓红

(空军军医大学唐都医院妇产科生殖医学中心,陕西 西安 710038)

卵巢过度刺激综合征(Ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)是辅助生殖过程中常见的严重医源性并发症,以血管内皮功能障碍和毛细血管通透性增加为其重要的病理特征,使得第三体腔积液,严重时可危及患者生命[1]。研究表明多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)患者OHSS的风险显著增加[2]。随着胚胎冷冻技术的不断成熟,为了避免PCOS患者发生OHSS,取消新鲜胚胎移植,而行全胚冷冻在临床上日益广泛。但目前全胚冷冻方案一直缺少高质量的循证证据和临床结局观察,临床上存在很大争议[3],所以控制周期取消率为临床质控指标之一。近年来有研究表明,BMI是OHSS的高危因素[4],但目前并无详细报道BMI与周期取消率之间有无独立关联。为了探明BMI与周期取消之间的关系,本研究回归性分析了PCOS患者IVF/ICSI周期中,不同促排方式下,女性BMI对周期取消的独立影响,以期对PCOS患者选择促排卵方案时有一定的参考价值,优化治疗方案,降低周期取消率,预防OHSS。

1 材料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016—2018年于本中心行IVF或ICSI助孕的719例患者的临床资料,共719个治疗周期。PCOS诊断标准根据PCOS诊断参照《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[5]诊断标准执行。纳入标准:诊断为PCOS,且我中心行第一周期超促排卵治疗。排除标准:①患者既往手术史切除一侧卵巢。②患者同时合并子宫异常:如子宫内膜息肉患者,取卵后需手术切除息肉,需行全胚冷冻。③染色体核型异常者。④合并其他代谢及内分泌疾病患者,如糖尿病、高泌乳素血症等。共纳入719周期,按照BMI值(亚洲标准)分为4组:根据BMI值(亚洲标准)分为四组:低体重组(BMI<18.5 kg/m2)83个周期,正常体重组(18.5≤BMI<24 kg/m2)365个周期,超重组(24≤BMI<28 kg/m2)136个周期,肥胖组(BMI≥28 kg/m2)105个周期(因本研究属回顾性队列研究,个别变量有部分缺失值,统计总样本量时不完全一致)。同时考虑到治疗方案不同,造成移植取消率的不同,将4组对象又分为长方案亚组以及拮抗剂方案亚组,比较各组间移植取消率的差异以及BMI对移植取消的独立作用。

1.2 研究方法

1.2.1 PCOS患者行IVF或ICSI前预处理 首先对患者进行病史资料采集,包括基本信息(如姓名、年龄、不孕年限等)、既往信息、体格检查等。其次收集患者不孕症相关资料:患者于月经2～5天行基础性激素检查,包括卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)和泌乳素(PRL)。B超检查双侧卵巢大小及基础窦卵泡数。最后,稀发排卵的PCOS患者拟行IVF或ICSI助孕前口服避孕药使其恢复正常月经,合并糖耐量异常的患者给与二甲双胍(格华止,中美上海施贵宝有限公司)治疗,口服,1片/天,1～2个月复查糖耐量,正常后行辅助助孕。

1.2.2 GnRH-a长方案(以下简称短效长方案)或GnRH-A拮抗剂方案(以下简称拮抗剂方案)促排卵 参照我中心IVF或ICSI常规控制性超促排卵治疗方案。短效长方案于第一月经周期的月经黄体中期,开始使用GnRH-a(注射用醋酸曲普瑞林 达菲林,博福益 普生,法国),每日皮下注射0.05～0.1 mg,连续10～14天,当将降调节至少超过7天后,于患者月经来潮第2～4天检测血清激素水平,当血清LH<5 miu/mL、E2<50 pg/mL、双侧窦卵泡直径≤5 mm、子宫内膜厚度≤5 mm时,达到垂体脱敏状态,开始加用重组人促卵泡激素(果纳芬,雪兰诺,瑞士),起始用药剂量根据患者年龄,BMI,AMH水平,双侧基础窦卵泡数以及基础FSH水平决定。GnRH-A拮抗剂方案从月经的第2～4天开始,使用重组人促卵泡激素,促排卵4～5天后,开始加用GnRH-A(醋酸西曲瑞克,思则凯,百特, 荷兰),剂量为0.25 mg。在以上的两种方案中,均需要在过程中密切的监测卵泡的生长情况以及激素水平,根据卵巢的反应调整用药,当至2～3个主导卵泡直径达到18 mm,平均成熟卵泡E2水平200～300 pg/ml时,皮下注射5000～10000 IU HCG(注射用人绒毛促性腺激素,珠海丽珠)进行扳机,扳机后34～36 h后超声引导下取卵。

1.2.3 因预防OHSS取消新鲜胚胎移植的标准 预防OHSS符合下列情况之一者:根据本中心的SOP,取卵后双侧卵巢/单侧卵巢大小≥8 cm,获卵≥20枚,或已出现腹胀、腹痛、恶心、呕吐等OHSS表现。OHSS的诊断依据参考文献[6]中的分类标准。

2 结果

2.1 4组PCOS患者基线资料比较 纳入研究的PCOS患者总共719个周期,根据BMI值(亚洲标准)分为四组:低体重组(BMI<18.5 kg/m2)83个周期,正常体重组(18.5≤BMI<24 kg/m2)365个周期,超重组(24≤BMI<28 kg/m2)136个周期,肥胖组(BMI≥28 kg/m2)105个周期。其中,4组不孕年龄、AMH、基础FSH、基础LH、基础E2、基础P、基础PRL、获卵数均无显著性差异(P>0.05);而与低体重组相比,超重组和肥胖组HCG日E2偏低,新鲜胚胎移植取消率偏低,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 研究人群描述

2.2 移植取消影响因素的单因素分析 本研究进行了影响因素的单因素分析,除了暴露变量BMI是人为分组外,Empowerstats统计软件会自动将其他连续型变量三等分,使之成为分类变量,并同时按照连续型变量和分类变量进行双重分析,以明确移植取消的影响因素。结果发现,女方BMI、AMH、获卵数及HCG日E2均对移植取消有显著影响。女方BMI越低,移植取消可能性越高,AMH越高,获卵数越多,HCG日E2越高则移植取消的可能性越高,见表2。

表2 周期取消影响因素的单因素分析

2.3 女性BMI和移植取消的多元回归分析 多元回归分析结果发现,调整混杂因素以及交互因素后,随着BMI增加,移植取消的可能性随之减低。和低体重组相比,正常体重组和超重组移植取消可能性明显降低;肥胖组和低体重组相比发现,肥胖组移植取消可能性亦明显降低,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。为了去除不同促排方式对结果造成的交互作用,进一步分层分析发现,在长方案治疗组中,超重组和肥胖组移植取消可能性明显降低,差异有统计学意义(P<0.05),而与低体重组相比,正常体重组移植取消可能性呈下降趋势。在拮抗剂方案治疗组,和低体重组相比,超重组和肥胖组移植取消可能性呈下降趋势,见表4。

表3 PCOS患者BMI与周期取消的多元回归分析

表4 PCOS患者不同治疗方案下女性BMI与周期取消的多元回归分析

3 讨论

OHSS是COH的一种严重的医源性并发症。PCOS患者由于卵巢对促性腺激素刺激的高反应性,OHSS的风险增加[7-8]。在PCOS患者中,预防OHSS是周期取消的主要原因[9]。既往研究表明,OHSS对卵母细胞质量、胚胎质量和临床妊娠结局有不良影响[10-11],因此既要降低周期取消率,又要预防OHSS的发生是每个生殖医生的追求。研究表明,多囊卵巢综合征,卵巢过度刺激综合征史、低BMI、窦卵泡计数及高AMH等均是OHSS的高危因素[12-13]。

本研究通过多元回归分析女性BMI对取消新鲜胚胎移植的独立影响,发现BMI越低,移植取消的可能性越高。肥胖组和低体重组相比发现,肥胖组移植取消可能性降低2.61倍。而去除了不同促排方式对结果造成的交互作用,进一步分层分析发现,在长方案治疗组中,与低体重组相比,而超重组和肥胖组移植取消可能性分别降低1.86倍和1.77倍。在拮抗剂方案治疗组,和低体重组相比,超重组和肥胖组移植取消可能性分别降低1.31倍和0.83倍。

本研究表明,低BMI增加周期取消可能性,这从侧面提示BMI可能是OHSS的危险因素,这与之前的研究相符[4,14]。但低BMI是否为OHSS的高危因素目前仍有争议,一项262个IVF周期的队列研究表明,低BMI并非OHSS的高危因素[15]。COH的初始Gn剂量是根据患者的个人特征确定的,其中包括BMI。一项前瞻性观察队列研究显示,BMI影响Gn用量,BMI越高,Gn用量越多[16]。此前已有研究表明,应用HCG扳机后,血清HCG水平与患者BMI呈显著负相关[17]。这些发现表明,患者的BMI可能是体内HCG清除的主要决定因素,并可能有助于优化触发最终卵母细胞成熟的HCG剂量[15]。这也解释了为什么BMI越低,OHSS的发生可能性越高,则相应的周期取消率就增高。

本研究结果还发现,与长方案治疗组相比,拮抗剂方案组低BMI并不明显增加周期取消的风险。既往研究表明,GnRH拮抗剂方案在促排卵过程中可以有效抑制LH峰,并能提高获卵数[18]。Inany等[19]研究显示在卵巢高反应人群中,拮抗剂方案相比长方案,可使因预防OHSS的周期取消率降低仅53%(95%CI:36～78),且OHSS的发生率降低10%。Kolibianakis等[20]一篇荟萃分析表明,拮抗剂方案可显著预防OHSS发生,减少Gn用量以及Gn使用天数。但拮抗剂方案的使用目前仍存争议[21],多种研究表拮抗剂方案使调解子宫内膜容受性的相关基因(如:HOXA10、GNAS以及整合素整合素 3等)下调[22],同时HCG日P/E2值降低[23-24],而这些因素都导致子宫内膜容受性下降,从而影响妊娠结局。所以,对于高反应人群,如何优化促排卵方案,取得最佳临床效果一直是临床医生面临的难题,本研究结果则说明PCOS患者制定促排卵方案时,除了需要考虑年龄、卵巢储备功能等,BMI也是需要纳入考虑的因素。

另外,本研究结果发现,与低BMI组和正常BMI组相比,超重组和肥胖组HCG日E2较低。研究表明,HCG日E2水平是OHSS的有力预测因子[14-25]。Tarlatzi等[26]研究发现,当 hCG日E2值超过8077.67 pmol/L时,发生严重OHSS的可能敏感性为85.0%,特异性为71.8%。Griesinger等[27]研究也表明,hCG日E2水平是预测多囊卵巢综合征患者严重OHSS的有效指标,敏感性和特异性分别为62.3%和63.6%。Ashrafi等[28]研究发现,当hCG日E2大于7505.2 pmol/L时,中/重度OHSS的预测敏感性为96.5%,特异性为83.7%。既往研究结果说明,可能是低BMI组促排后HCG日E2水平较高,从而OHSS的风险增加,因此周期取消增加。

本研究尚存在不足之处:①本研究属回顾性研究,个别变量有部分缺失值,统计总样本量时不完全一致。②本研究采集数据时未收集取卵后两天血清E2的值。尽管如此,本研究依然有临床指导意义。由上述结果可知,在PCOS人群中,BMI越低的患者周期取消可能性越大,这种情况在长方案组中更明显,而在拮抗剂方案组中并不明显。因此,PCOS患者制定促排卵方案时,除了需要考虑年龄、卵巢储备功能等,BMI也是需要纳入考虑的。

4 结论

本研究通过分析PCOS患者BMI对周期取消的影响,对指导临床工作具有重要价值,便于设计更合理的个体化治疗方案,可有效预防预防OHSS,降低鲜胚移植取消率,从而获得最优的临床结局。