慢性肾脏病患者血清维生素水平的变化及意义*

何叶梅 杨建波 温向琼 谢鑫 吴蔚桦 欧三桃

(1.西南医科大学附属医院肾病内科,四川 泸州 646000; 2.四川省肾脏病临床医学研究中心,四川 泸州 646000;3.西南医科大学附属医院核医学科,四川 泸州 646000)

我国的慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)患病率已高达10.8%,需要接受肾脏替代治疗的终末期肾脏病患者约有150多万人,并以每年12～15万的人数持续增长[1-3]。在CKD的进展过程中,不同营养素的需求和利用会发生显著的变化,最终使肾病患者面临更高的营养和代谢异常风险。CKD患者的营养摄入量通常从疾病早期就开始下降,我国CKD患者营养不良的患病率为22.5%～58.5%,腹膜透析患者为11.7%～47.8%,而血液透析患者更是高达30.0%～66.7%[4-5],营养不良已成为CKD发生发展、并发心血管疾病及导致死亡的重要危险因素[6-7]。而营养摄入量的减少不仅会影响碳水化合物、蛋白质和脂肪等产生能量的营养物质,也会影响患者维生素、矿物质和微量元素的含量[8]。维生素作为一种人体必需的微量营养素,参与机体生命活动的多个环节,包括调节骨骼和矿物质代谢 (维生素D)、维持细胞生长和分化 (维生素A)、减少氧化应激 (维生素E)和参与凝血 (维生素K1)等[9]。据报道,亚洲CKD患者普遍存在多种维生素的缺乏与不足[10],但目前缺乏对CKD患者较全面的维生素水平变化评估以及它们对CKD患者健康状况影响的研究[11]。本研究旨在探讨不同分期CKD患者14种维生素的水平变化及特点,并探讨维生素的变化与疾病进展的关系,为全面评估CKD患者营养状况及营养治疗提供新的依据。

1 资料与方法

1.1 纳入对象 纳入2021年5月—2022年3月于我院肾病内科就诊的173例CKD患者,CKD的诊断和分期标准依据K/DOQI 指南[12]。其中包括CKD非透析组138例,再按照eGFR水平分为CKD 1-3期组与CKD 4-5期组。CKD透析组35例,血液透析时间≥3个月,透析频率2～3次/周,透析时长8～12 h/周。排除标准:①符合急性肾损伤诊断。②18岁以下。③未透析组近期有维生素相关药物使用史。④器官或骨髓移植病史。⑤急性感染。⑥接受激素或免疫抑制治疗。本研究获西南医科大学附属医院伦理委员会批准(伦理号:KY2022123),所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 临床及实验室指标 记录患者年龄、性别、原发病等基本信息。实验室指标:记录患者的血红蛋白、血清白蛋白、前白蛋白、血尿素氮、血尿酸、血肌酐、估算的肾小球滤过率(eGFR)、钙、磷、总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、载脂蛋白A1(Apo A1)、载脂蛋白B(Apo B)、视黄醇结合蛋白(RBP)、转铁蛋白饱和度等。

1.3 检测患者14项维生素水平 通过高效液相色谱-串联质谱检测系统(LCMS-8050CL)检测所有受试者血清维生素水平,包括脂溶性维生素[A、25(OH)D2、25(OH)D3、25(OH)D、E、K1]和水溶性维生素[B1、B2、B3、B5、B6(吡哆醇)、B7、B9、B12],所有操作流程均严格按照说明书执行。各维生素参考值范围:维生素A(0.325～0.78 ug/ml);维生素B1(2.41～9.03 ng/ml);维生素B2(1～19 ng/ml);维生素B3(10～158 ng/ml);维生素B5(37～147 ng/ml);维生素B6(吡哆醇)(0～0.66 ng/ml);维生素B7(0.22～3 ng/ml);维生素B9(3.28～32.8 ng/ml);维生素B12(200～1 100 pg/ml);维生素D2(0.1～12.1 ng/ml);维生素D3(5.5～41.4 ng/ml);25(OH)VD(缺乏<20 ng/ml、不足20～30 ng/ml、健康>30 ng/ml);维生素E(5.5～17 ug/ml);维生素K1(0.13～1.88 ng/ml)。

2 结果

2.1 基线资料 173例CKD患者中男性65例,女性98例;非透析患者138例(CKD1-3期59例,CKD4-5期79例),血液透析患者35例。原发病包括:糖尿病肾病45例(26.0%);高血压肾硬化35例(20.2%);肾病综合征26例(15.0%);慢性肾小球肾炎25例(14.5%);ANCA相关性血管炎10例(5.8%);慢性肾盂肾炎8例(4.6%);其他疾病共17例(9.8%);病因不详7例(4.0%)。3组患者临床资料的比较,见表1。不同分期患者性别组成无差异,而CKD4-5期及透析患者年龄大于CKD1-3期患者(P<0.05)。可见血肌酐、尿素氮、尿酸、RBP、磷浓度随CKD进展而升高,钙、TC、TG、LDL、HDL、Apo A1、Apo B、转铁蛋白饱和度随肾功能进展逐渐降低。CKD4-5期患者血红蛋白低于CKD1-3期患者[88(74,105)g/Lvs135(107,146),P<0.05],但透析组血红蛋白高于CKD4-5期组(P<0.05)。透析患者白蛋白、前白蛋白水平高于未透析患者(P<0.05),而未透析患者两组间差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 各组患者的基线资料[M(P25,P75)]

2.2 各组患者血清维生素水平变化特点 14种维生素的血清水平,见表2。约88%的CKD患者血清维生素B2、B3、B5、B6(吡哆醇)、B9、B12、25(OH)D2、25(OH)D3、E浓度均在正常参考值范围内。未透析患者维生素A浓度随疾病进展呈上升趋势,差异有统计学意义,透析患者维生素A浓度较非透析患者升高,且均高于参考值。几乎所有(94%)患者均存在维生素B1不足,CKD4-5期组患者维生素B1水平低于CKD1-3期组[0.57(0.31,1.12)ng/mlvs0.75(0.42,1.35)ng/ml,P<0.05],且透析患者维生素B1浓度低于非透析组(P<0.05)。所有非透析患者均存在25(OH)D的缺乏或不足,CKD1-3期组和CKD4-5期组25(OH)D水平分别为12.15(6.80,20.23)ng/ml和15.41(9.74,19.61)ng/ml,组间比较差异无统计学意义。透析患者25(OH)D浓度较非透析患者高(P<0.05),且部分患者25(OH)D浓度在正常参考值范围内。CKD4-5期患者维生素K1浓度低于CKD1-3期患者(P<0.05),且透析患者低于非透析患者(P<0.05)。

表2 各组患者的血清维生素水平[M(P25,P75)]

2.3 相关性分析 非透析患者的维生素与eGFR相关性分析结果显示维生素A(r=-0.241,P=0.004)、B2(r=-0.241,P=0.005)、B5(r=-0.663,P<0.001)、B7(r=-0.232,P=0.006)、B12(r=-0.292,P=0.001)、25(OH)VD(r=-0.183,P=0.032)与eGFR呈负相关;B3(r=0.18,P=0.035)、E(r=0.211,P=0.013)水平与eGFR呈正相关。见表3。非透析患者RBP(r=-0.578,P<0.001)水平与eGFR呈负相关。维生素E与各血脂水平均呈正相关,B5与各血脂水平均呈负相关,25(OH)D与TC(r=-0.478,P<0.001)、HDL(r=-0.321,P<0.001)、LDL(r=-0.460,P<0.001)、Apo A1(r=-0.334,P<0.001)、Apo B(r=-0.455,P<0.001)水平呈负相关,与TG(r=-0.003,P= 0.973)水平无相关性。见表4。

表3 非透析患者维生素及RBP与eGFR的相关性

表4 维生素水平与血脂水平的相关性

3 讨论

贫血及营养不良是中晚期CKD及透析患者常见的并发症,主要与毒素蓄积、饮食限制及透析丢失等因素有关,而发病较隐匿的早期CKD患者,因疾病漏诊、对自身营养状况的不重视等原因,也常处于营养不良的高风险中。本研究结果显示,未透析的CKD患者随疾病进展血红蛋白浓度逐渐降低(P<0.05),而透析患者血红蛋白、白蛋白、前白蛋白水平较未透析患者升高(P<0.05),这表明维持性血液透析的患者在规律的监测及规范的治疗下,其贫血及蛋白质营养代谢状况得到改善,甚至可能比非透析患者更佳。而维生素作为CKD防治过程中较少关注的一类营养物质,目前尚缺乏对CKD患者较全面的维生素水平变化评估报道。本研究调查了14项维生素在CKD患者中的血清水平,发现CKD患者在疾病进展中存在相当部分维生素的代谢异常。

维生素A已被证明在炎症反应、氧化应激、上皮细胞的分化、细胞的增殖等过程中发挥关键作用,其代谢需要RBP在血浆中的结合转运,而CKD患者由于RBP代谢障碍易出现维生素A的蓄积[13-15]。本研究结果显示,大部分的CKD患者维生素A水平高于参考值,透析患者维生素A水平明显高于非透析患者,且非透析的CKD患者血清维生素A及RBP水平与eGFR呈负相关,这与既往的研究结果基本一致[16]。据报道,CKD患者即使不额外摄取富含维生素A的食物或药物,仍会因为肾功能的恶化而出现血清维生素A的蓄积[17]。目前针对CKD患者维生素A的需要量尚无明确定义,但结合当前的各项研究结果[18],维生素A的补充需充分监测其血清水平,非必要时不建议额外补充维生素A,以避免高水平维生素A带来的毒性作用。

维生素D是人体必需的一种脂溶性维生素,而25(OH)D是维生素D最主要的循环形式,在血液循环中浓度高且半衰期长,其血浆水平可作为评估维生素D状况的敏感指标[19-20]。据报道,CKD患者早期就可出现维生素D的缺乏,其患病率可高达80%[21]。维生素D的缺乏与CKD患者骨骼病变、肌肉耗竭、糖代谢异常、脂代谢紊乱、心血管并发症、全因死亡率等密切相关[22-26]。本研究结果显示,CKD患者早期即可出现维生素D的不足与缺乏,非透析患者的25(OH)D的变化与eGFR存在弱相关性。与既往研究结果不同的是,非透析患者不同分期之间维生素D水平并无明显差异,这可能与本研究样本量较小及初诊的CKD患者可能还未接受全面的营养评估及治疗有关,而透析患者维生素D水平明显高于非透析患者,可能与这一阶段患者常会广泛接受维生素D制剂的治疗有关,这提示早期监测并干预CKD患者维生素D水平的重要性。相关性分析结果显示,25(OH)D水平与TC、HDL、LDL、Apo A1、Apo B呈负相关。张晓华等[27]研究显示,维持性血液透析病人的25(OH)D水平与HDL水平呈正相关,与TC、TG、LDL水平呈负相关。CKD2-5期未透析患者的血清25(OH)D水平降低与血清LDL和TC水平升高有关[28]。本研究分析结果存在部分差异的原因在于样本量较小及研究对象的分组不同,但研究结果支持维生素D与脂代谢存在一定的关系,补充维生素D是否可以影响血脂水平还需要进行进一步的干预性研究。

水溶性维生素的缺乏与CKD患者发生感染、贫血、心血管疾病、脑病、脂代谢异常等并发症相关。在CKD患者中,由于尿毒症毒素蓄积、机体微炎症状态、饮食限制、透析丢失等因素综合作用常会导致维生素B1不足。且对于长期透析而发生严重营养不良的患者,常规剂量的维生素B1补充剂不能防止维生素B1的缺乏[29]。所以透析患者维生素B1的缺乏较未透析患者更明显,这与本研究结果一致。此外,本研究发现维生素B2、B3、B5、B7、B12水平变化与eGFR存在相关性,但大部分CKD患者B族维生素水平处于正常低值或低于参考水平,这与其他研究结果基本一致[11]。透析预后与实践模式研究(The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study,DOPPS)显示,调整年龄、性别、种族、血红蛋白、血清白蛋白、体重指数和其他潜在混杂因素后,服用水溶性维生素补充剂的维持性血液透析患者的死亡率比没有服用这种制剂的患者低16%[30]。因此,有必要检测并保持CKD患者合理的水溶性维生素血清水平。

此外,本研究结果显示透析及非透析患者维生素E的血清水平均处于正常低值,随疾病进展维生素K1浓度逐渐降低。但最新的K/DOQI CKD营养指南也未明确说明维生素E及K1的替代治疗必要性。所以,是否需要对透析患者补充维生素E及K1,还需要在不同人群和大样本的临床研究中进一步探索。

4 结论

本研究对比分析了非透析及透析CKD患者维生素水平变化特点,结果显示大部分CKD患者会随疾病进展出现多种维生素的代谢异常,其中以维生素A的蓄积及维生素B1、25(OH)D的缺乏为主,这提示早期监测维生素水平和及时合理的维生素替代治疗是必要的。但在明确CKD患者对这些必需营养素的需求之前,仍需要进行大量研究明确机体合理的需要量及替代治疗的有效性及安全性。下一步需要大样本、多中心的高质量临床研究以证实血清维生素水平变化及其调节对CKD患者整体营养状况评价的意义。