不同挽救治疗方式对根治性放疗后局部复发食管鳞癌患者的生存影响*

袁芳芸 乔慧 侯小明 代环宇

(兰州大学第一医院肿瘤科,甘肃 兰州 730000)

受确诊时分期晚、高龄、肿瘤位置、基础疾病和患者意愿等因素影响,大部分食管鳞癌患者会选择根治性放化疗[1]。然而,即使经过规范、标准的放化疗,食管鳞癌患者的生存预后仍不乐观,超过半数患者会在初始治疗后2年内出现治疗失败,而5年生存率仅约30%[2]。肿瘤局部区域复发是食管癌放疗失败的主要原因之一,是影响患者长期生存的重要因素[3-4]。长期以来,提高放疗后局部区域复发食管鳞癌患者的生存率和降低治疗并发症是临床医生面临的严峻挑战。挽救性手术已被众多研究证实是可行且有效的,经历挽救性手术的局部复发食管鳞癌患者5年生存率可达35%,但也面临着较高的手术并发率,影响生活质量,甚至危及生命[5-6]。一项荟萃分析显示,接受挽救性放疗患者总生存率略低于接受挽救性手术者,但同时挽救性手术患者的生存优势可能是由于手术医生对患者的高选择性造成的[7],这使得挽救性手术与挽救性放疗的优劣更加难以区分。鉴于此,本研究通过回顾性收集我院放疗后局部区域复发食管癌接受挽救性治疗的病例,再次分析接受挽救性放疗患者的生存获益是否与接受挽救性手术患者相当,并探索不同治疗模式下患者分布差异的原因。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 回顾性收集2012年6月—2016年10月在我院住院治疗的食管鳞癌患者,纳入排除标准:①初治诊断为食管鳞状细胞癌,并行根治性放疗或放化疗。②根治性放(化)疗结束后未再行其它形式的抗肿瘤治疗。③经病理学、影像学或胃镜检查证实为食管癌原发灶复发伴或不伴局部淋巴结转移复发,或仅为局部淋巴结转移复发(局部淋巴结仅指锁骨上窝、纵膈、食管旁、贲门旁淋巴结)。④复发间隔时间>6个月。⑤美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG)评分0～2分,心、肝、肾、肺、骨髓造血功能良好。⑥有器官或远处组织转移者、合并其他肿瘤者、信息不全者被排除。总共124例根治性放化疗后局部复发食管鳞癌患者被纳入本研究。

1.2 初始治疗 初始治疗中,二维放疗、三维适形放疗(3-dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)和调强放疗(Intensity-modulated radiation therapy,IMRT)作为一种根治性放疗方式被用于这124例患者,中位放疗剂量56 Gy(50.4～66 Gy)。大多数患者(97/124)经历了顺铂联合紫杉醇或氟尿嘧啶在内的1～6周期同步或序贯化疗。27例患者仅接受根治性放疗。治疗结束后,胃镜、食管钡餐造影、增强CT或超声内镜被用于评估疗效,所有患者在初始治疗后疗效评估均达到完全缓解或部分缓解。复发间隔时间(Recurrence-free survival,RFS)定义为从初始治疗结束后第一次疗效评估为完全缓解或部分缓解开始到确诊为局部复发之间的时间。

1.3 复发后治疗和随访 挽救性放疗采用3D-CRT或IMRT,放疗分割方式为1.8～2.0 Gy/次,5次/周,再程放疗剂量为45～60 Gy(中位放疗剂量56 Gy)。CT可见肿瘤病灶勾画为GTV(大体肿瘤体积),GTV各方向外扩1.0～2.0 cm设为 CTV(计划靶体积),CTV各方向外扩0.5 cm设为PTV,未预防性照射淋巴引流区。正常组织或器官的剂量限制:双肺V20≤25%,脊髓Dmax<20 Gy,心脏平均受辐射剂量≤30 Gy。挽救性手术采用Ivor-Lewis手术或Mckeown手术。化疗方案包括含铂类、紫杉类或氟尿嘧啶类在内的单药或双药方案。诊疗方案均详细告知患者,所有患者均签署了知情同意书。挽救性治疗结束后的前2年,每3～4个月进行一次评估,治疗结束2年后每年进行1～2次评估,评估手段包括内窥镜、肿瘤标记物、食管钡餐、增强CT或超声内镜。从挽救性治疗开始的第一天到患者死亡或最后一次随访计算总生存时间(Overall survival,OS),从挽救性治疗开始的第一天至患者再次出现疾病局部进展计算局部控制时间。参照实体瘤疗效评价标准(Response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1)进行疗效评估,参照不良事件通用术语标准(Common terminology criteria for adverse events,CTCAE v4.0)对患者的治疗毒性进行分级。

1.4 统计学分析 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。偏态分布的计量资料用中位数(四分位间距)描述,计数资料以频数(n)和百分比(%)描述。利用非参数检验(Mann-Whitney U检验)或卡方检验对两个治疗组中的连续资料或分类资料进行比较。采用Kaplan-Meier法计算生存率,并用Log-rank法计算生存曲线的差异。采用Cox回归模型进行单变量和多变量分析,并评估风险比(Hazard ratios,HR)和95%置信区间(95% confidence interval,95%CI),将单变量分析有意义的因素纳入多变量分析。设定双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料 根据接受挽救性治疗方式的不同,61例患者被分入挽救性放疗组(Salvage radiotherapy group,SR group),其中11例患者在初治时仅行放疗,63例患者被分入挽救性手术组(Salvage surgery group,SS group),其中16例患者在初治时仅行放疗。挽救性手术组,53例为R0切除,10例为R1切除。挽救性放疗组有12例患者仅出现局部淋巴结转移复发。高龄患者(>65岁)和RFS>12月的患者在挽救性放疗组中所占比例较高。整个队列中位随访时间为17个月(1～92个月),截至随访结束,挽救性手术组有3名患者存活,挽救性放疗组有两例 患者存活。见表1。

表1 两组患者的一般临床资料分布[n(×10-2)]

2.2 生存情况 挽救性手术组和挽救性放疗组的1、3、5年生存率分别是57.1%,23.8%,9.5%和52.5%,14.8%,4.9%,中位总生存时间分别是15个月(95%CI:8.334～21.666月)和13个月(95%CI:9.178～16.822月),差异无统计学意义(P=0.121),见图1A。两组患者的1、3、5年局部控制率分别是46.0%、15.9%、4.8%(挽救性手术组)和23.0%、8.2%、1.6%(挽救性放疗组),挽救性手术组患者有更好的局部控制率(P=0.027),见图1B。挽救性手术组有10例患者为非R0切除,其预后远差于R0切除者,见图2。

图1 两组患者的生存曲线(A)和局部控制率曲线(B)

图2 挽救性手术组R0切除与非R0切除患者生存曲线

2.3 COX回归分析 COX回归单因素分析显示复发N分期、复发间隔时间(RFS≦24月,RFS>24月)是影响患者生存的因素。多因素分析显示复发间隔时间(RFS≦24月,RFS>24月)是影响患者预后的独立危险因素。见表2。

表2 局部复发食管鳞癌患者挽救性治疗后的COX回归分析

2.4 不良反应 两组患者均常见的并发症是消化道反应和血液学毒性,挽救性手术组可能是因化疗药物毒性导致,挽救性放疗组可能是因放疗和化疗共同所致。消化道反应包括恶心、呕吐、食欲不振、便秘、腹泻,挽救性手术组和挽救性放疗组的发生率分别是31.7%,54.1%;血液学毒性包括白细胞、血小板或/和血红蛋白降低,挽救性手术组和挽救性放疗组的发生率分别是39.7%和88.5%。放射性食管炎是挽救性放疗组次常见并发症,发生率为80.3%。整个队列中出现的与死亡相关严重毒性包括吸入性肺炎、吻合口瘘、食管气管瘘/食管瘘/穿孔、出血,挽救性手术组和挽救性放疗组分别有18例、7例。挽救性手术组2例在术后2月、4月因出现吸入性肺炎而死亡,吻合口瘘、食管气管瘘和出血的发生率分别14.3%、6.3%、4.8%。挽救性放疗组的严重毒性包括食管瘘/穿孔、食管狭窄和出血,发生率分别为8.2%、6.6%和3.3%,其中食管狭窄行经口介入球囊扩张术后可获得明显缓解。见表3。

表3 局部复发食管鳞癌患者接受不同挽救性治疗后的毒性分布[n(×10-2)]

3 讨论

原发灶复发与局部区域淋巴结转移是最常见的食管癌治疗失败原因[8-9]。一旦出现局部失败,患者的预后十分不乐观,若未行积极挽救性治疗,多数患者会在一年内病逝[10-11]。本研究中,76例(61.3%)患者在初始治疗结束后2年内出现局部区域失败,整个队列中位RFS是17.5月(7～201个月),与既往研究一致[12-13]。挽救性手术相比挽救性放疗能提供更好的局部控制率,但在患者的长期生存方面,两者疗效并无差异。复发间隔时间(RFS≤24月,RFS>24月)是影响局部复发食管鳞癌患者接受挽救性治疗的独立预后因素。

原发肿瘤的良好控制对提高食管鳞癌的治疗效果十分重要[13-14]。本研究中,相比于挽救性放疗组,挽救性手术组有更好的1、3、5年局部控制率,但OS并无差异。分析其原因,一方面可能与挽救性手术组术后有更高的致死性严重并发症有关,导致较高的局部控制率无法转化为OS获益,既往研究同样指出接受挽救性手术者有较高术后并发症及手术相关死亡率[6,15-16]。另一方面可能与当前研究中挽救性放疗组接受较高的再程放疗剂量有关,Wu等[17]的研究指出,局部复发食管鳞癌接受较高的再程放疗剂量(55～60 Gy)更有利于患者获得长期生存。有研究报道接受挽救性手术治疗的局部区域复发食管鳞癌患者1、3、5年生存率约48%、20%、7%,中位生存期为11.5个月[18],低于本研究挽救性手术组的结果,其原因可能与手术患者的筛选或围手术期术中操作、术后护理有关。既往文献与本研究均显示,未达R0切除患者的生存预后十分不乐观[18-20]。当前研究中,年龄≤65岁和RFS≤24月的患者在挽救性手术组较多,这可能与高龄患者心肺功能和体质较差,不能耐受手术,以及复发间隔时间较短者,危及器官剂量限制更严格导致不能行再程放疗有关。鉴于此,对于体力状况佳、复发间隔时间较短者,挽救性手术可能较好,但要十分谨慎选择手术患者,避免出现非R0切除,并注意预防手术相关严重并发症的发生。

近期一项荟萃分析显示,接受挽救性放疗的食管鳞癌患者1、3、5年生存率分别约52.3%～67.7%、15.0%～28.2%和6.7%～18.1%[21],稍高于本研究的结果,这可能与本研究联合化疗患者所占比例较低有关。Jingu等[22]报道了29例(29/33,87.9%)局部复发食管癌患者接受挽救性同步放化疗后,3年局部控制率达21%,显著高于当前研究结果。虽然本研究多因素分析并未显示联合化疗是患者的预后影响因素,但多篇文献均报道联合化疗有助于消灭肿瘤微转移灶和提高癌细胞放射敏感性,增加患者生存获益,尤其是当挽救性放疗剂量低于55 Gy时[17, 23]。因此,对于能耐受化疗的患者,推荐再程放疗联合化疗。近期一项研究显示,接受挽救性手术的局部复发食管鳞癌患者,复发间隔时间超过1年者较不足1年者有更好的预后[24]。当前研究中,整个队列的COX多因素分析显示复发间隔时间(RFS≤24月,RFS>24月)是独立的预后因素,RFS>24月的患者在接受积极的挽救性治疗后有更好的OS。对于复发间隔时间较长者,尤其是超过两年者,可根据患者情况选择行挽救性手术或放化疗。

本研究中,挽救性手术组治疗相关严重毒性,如食管瘘、吻合口瘘、出血等,发生率高于挽救性放疗组,与既往文献报道相似[7,25]。两组患者均常见的不良反应是消化道反应和血液学毒性,挽救性放疗组的发生率高于手术组,考虑为放疗与化疗药物的毒性叠加所致。挽救性放疗组另一个常见的不良反应是放射性食管炎,发生率为80.3%,高于既往文献报道的32.3%～68.7%发生率[7,17],其原因考虑与当前研究中患者接受了较高的再程放疗剂量有关。上述常见不良反应均以1～2级多见,经积极对症治疗后症状可得到明显缓解。从上述不良反应发生情况来看,挽救性放疗不仅具有更低的治疗相关严重毒性,常见不良反应也更易于管理。

4 结论

对于根治性放化疗后局部区域复发食管鳞癌患者而言,无论接受挽救性手术还是挽救性放疗,患者均能从中获得相似的长期生存,尤其是复发间隔时间>24月的患者,联合化疗或给予较高的再程放疗剂量(不超过60 Gy),可能会增加患者生存获益。鉴于挽救性手术有较高的治疗相关严重毒性以及非R0切除患者预后极差,手术患者需经仔细筛选。