硼替佐米单新药为主初始化疗序贯来那度胺持续治疗在未移植的初治多发性骨髓瘤的疗效评估*

周巧林 许芳 文菁菁 岳静 石林 张亚 苏静 刘宜平

(电子科技大学医学院附属绵阳医院·绵阳市中心医院血液内科,四川 绵阳 621000)

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是最为常见的的血液恶性肿瘤之一。伴随新药的出现,多发性骨髓瘤患者的总体生存预后得到了极大改善。其中以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂(Proteasome inhibitors,PIs)及来那度胺为代表的免疫调节剂(Immunomodulating agents,IMIDs)是多发性骨髓瘤治疗的两类基石性新药。基于两者不同药理机制及协同作用,VRD方案改善了患者预后[1],因此NCCN指南及中国指南均将VRD方案作为了新诊断多发性骨髓瘤(new diagnosed multiple myeloma,NDMM)的一线治疗中的优选方案[2-3]。但由于医保、经济、社会等多重因素的影响,VRD方案的普及受到限制[4]。在国内,直至2019年国家医保目录将硼替佐米与来那度胺两类新药的同步用药纳入了医保报销范围,因此存在大量这两类单新药为主的联合化疗的MM患者[5]。单新药在初始与巩固维持阶段的序贯应用,能否弥补两类药物非同步应用导致的疗效差异,值得探讨。因此,本文拟探讨含硼替佐米的单新药PXD方案序贯Rd方案维持在NDMM患者中的临床疗效、安全性与卫生经济学意义。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017—2019年在我院收治的40例硼替佐米为主单新药的初始联合化疗序贯Rd持续治疗的NDMM患者,所有患者均符合国际骨髓瘤工作组(IMWG)制定的诊断标准[2],均不适宜或拒绝自体造血干细胞移植。

1.2 治疗方案 初诊时诱导方案,包括VCD方案:硼替佐米1.6 mg/m2,第1、8、15、22 d;环磷酰胺300 mg/m2,第1、8、15 d;地塞米松20 mg,第1、2、8、9、15、16、22、23 d。VTD方案:硼替佐米1.6 mg/m2,第1、8、15、22 d;沙利度胺100 mg qn;地塞米松20 mg,第1、2、8、9、15、16、22、23 d。PAD方案:硼替佐米1.6 mg/m2,第1、8、15、22 d;脂质体阿霉素25 mg/m2,第1 d;地塞米松20 mg,第1、2、8、9、15、16、22、23 d,在取得至少部分缓解后,序贯Rd方案维持治疗,用药方案:来那度胺25 mg/d,第1～14 d;地塞米松20 mg,第1、8、15、22 d,至疾病进展。使用硼替佐米的患者均使用阿昔洛韦预防带状病毒。如无禁忌,使用沙利度胺或来那度胺的患者使用阿司匹林预防血栓。

1.3 疗效及不良反应评定 治疗疗效的评定参照IMWG的疗效标准[6]。主要评估指标治疗后最佳疗效指标,包括总体有效率(ORR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR),其中ORR包括PR及以上。次要评估指标包括无进展生存率(PFS)、总体生存率(OS)。其他观察指标是治疗安全性,包括一般不良反应和严重不良反应,不良反应参照美国国家癌症研究所制定的毒性标准[7]。

1.4 随访 所有患者均随访至疾病进展、复发或者死亡;生存患者的末次随访时间是2021年12月6日,排除失访病例。

2 结果

2.1 一般特征 40例患者中位年龄52岁(21～74岁),男性20例,女性20例;根据国际分期系统(ISS)分期:Ⅰ期16例,Ⅱ期8例,Ⅲ期16例,40%的患者ISS分期Ⅲ期;15.0%的患者ECOG评分>2分,25%的患者KPS评分50～60分。细胞遗传学和FISH分析(获取10例患者),20.0%的患者评为高危。25.0%的患者合并髓外病变。见表1。

表1 患者临床特征[n(×10-2)]

2.2 疗效分析 应用硼替佐米为主单新药的初始联合化疗序贯Rd持续治疗的40例NDMM患者中,中位治疗疗程数为6(4～9)疗程,来那度胺中位治疗时间17.2(1.2～57.4)月,治疗后评估的最佳疗效,ORR 40例(100%),包括CR 18例(45.0%),VGPR 30例(75.0%)。进一步分析可能影响深层次缓解(≥VGPR)的因素,结果显示仅ISS分期是影响患者获得深层次的缓解的因素(P=0.007),ISS分期Ⅰ期较ISS分期Ⅱ期、Ⅲ期患者获得深层次缓解比例更高。诱导治疗时予以含硼替佐米单新药的不同方案治疗,治疗后最佳疗效无统计学差异(P>0.05),见表2。

表2 不同诱导治疗方案的治疗疗效[n(×10-2)]

2.3 硼替佐米为主单新药诱导化疗序贯Rd方案持续治疗与双新药同步治疗疗效对比 本研究与首个VRD的注册临床试验EVOLUTION研究进行了疗效及安全性对比。与EVOLUTION研究相比,本研究有更晚期的疾病分期(P=0.037),更差的体能状态(P=0.003),但有着更高比例ORR(P<0.001)、≥VGPR(P<0.001)及12个月的PFS(P=0.011)。不良反应相对少。见表3。

表3 比较本研究与EVOLYUTION研究的临床特征和治疗疗效[n(×10-2)]

2.4 生存分析 本研究中位随访32.8个月(5.2～71.4个月),纳入患者的PFS和OS见图1A、1B,中位PFS和中位OS未达到。硼替佐米为主单新药的初始联合化疗序贯Rd持续治疗组1年生存率90.5%,2年生存率85.7%。亚组分析显示:年龄、初始治疗选用的含硼替佐米单新药方案、诊断时淋巴细胞计数和单核细胞计数比值(LMR)、ECOG评分组间差异均无统计学意义(P>0.05),见图1C-H。但ISS分期Ⅲ期的患者有较差的PFS(P=0.009),见图1G。所有生存病例均在进一步随访中。

图1 40例患者生存曲线及不同因素对PFS的影响

2.5 不良反应 主要包括粒细胞减少、血小板减少、感染、乏力、周围神经病变、便秘、水肿等,其中3～4级不良反应发生12例(30.0%),包括中性粒细胞缺乏、血小板减少、便秘分别为10.0%、15%与5.0%,以血液学毒性反应为主,无患者死于不良反应,无患者因为不良反应停止治疗。

3 讨论

VRD方案相较于各自单新药为主的联合化疗具有更佳的缓解深度及总体生存率。硼替佐米和来那度胺药理机制不同[8-9],且有协同作用[10],硼替佐米和来那度胺联合治疗可以改善多发性骨髓瘤患者的预后。Mateos等[11]研究首次证实了单新药序贯治疗的可行性,研究将9个疗程VMP(硼替佐米+马法兰+泼尼松)方案序贯9个疗程Rd方案(来那度胺+地塞米松)用于118例65岁以上不适宜移植NDMM患者,取得了42%CR率,3年OS72%。后续日本学者的研究也显示:4个疗程VMP(硼替佐米+马法兰+泼尼松)方案序贯Rd方案(来那度胺+地塞米松)维持化疗直至疾病进展,该方案用于不适宜移植的老年NDMM患者,取得了88.1%的ORR及36.1%的CR率,且周围神经病变的不良反应更少[12]。这两个研究的治疗反应率和总体生存和首个VRD的注册临床试验EVOLUTION研究相比,VRD方案用于NDMM患者取得85%的ORR率,24%的CR率[13],疗效并无显著差异。这提示硼替佐米、来那度胺单新药的序贯化疗可能取得与双新药同步联合化疗相当的疗效。因此,推测硼替佐米为主单新药的初始联合化疗序贯Rd持续治疗可能取得与双新药同步联合化疗相当的疗效。

为了进一步证实单新药序贯治疗的疗效不劣于双新药同步治疗,本文回顾性分析了硼替佐米为主单新药的初始联合化疗序贯Rd持续治疗的疗效、安全性,同时与首个VRD的注册临床试验EVOLUTION研究相比较。本研究中,高龄患者比例与EVLUTION临床试验中差别不大,且倾向有更晚期的疾病分期,更差的体能状态。尽管基线特征更劣势,但疗效和生存结果对比显示,本研究有100%的ORR,75%的≥VGPR,12个月的PFS 90.0%,不低于EVLUTION研究报道的73%,32%和68%。同样,不低于VRd方案的3期临床试验SWOG S0777研究的81.5%,27.8%和38%[1]。初始治疗给予的与硼替佐米联合的化疗药物(如环磷酰胺、阿霉素、沙利度胺)对治疗疗效的影响无明显差异。这表明,硼替佐米为主单新药的初始联合化疗序贯Rd持续治疗是可能取得与双新药同步联合化疗相当的疗效的。

对于影响预后的因素,不同的研究中有不同的结论。SWOG S0777研究结果显示,达到VGPR或更佳疗效,有着更长的PFS[1],提示深层次缓解是影响预后的重要因素,这在其他研究中也得到证实[14-15]。另外,Romano等[16]研究中提到,淋巴细胞计数/单核细胞计数(LMR)是MM患者新药治疗前PFS的预后指标,LMR<3.6的PFS更短。程盼盼等[17]研究也表明,LMR与MM患者的疾病进展及预后相关。此外,ECOG评分、分期、年龄、LDH也可能是影响患者的PFS的因素[1,13,18-19]。本研究中,ISS Ⅲ期有着较差的PFS,而深层次的缓解、ECOG评分、分期、年龄、LMR的不同,对PFS的影响并无统计学意义。分析原因可能是因为本研究随访观察时间尚短,分析PFS的影响因素可能存在偏差。对于PFS的影响因素,需后续更长时间的随访观察加以佐证。

以上结果的提示,硼替佐米为主单新药的初始联合化疗序贯Rd持续治疗,与硼替佐米和来那度胺双新药同步治疗相比,可能有着相当的缓解率及深层次缓解率,较长的无进展生存的比例更高。而ISS分期是影响预后的重要因素,其余因素的预后价值许进一步探讨。需要指出的是,本研究与这两项临床试验并非头对头的研究,但仍有一定指示意义,硼替佐米为主单新药的初始联合化疗序贯Rd持续治疗与VRd方案一样,也兼顾了蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的不同治疗机制,可能也能获得疗效的提升。

安全性分析提示,与EVLUTION研究相比,本研究与药物相关的严重的不良反应(≥3AEs)更低,但严重的血液学不良反应的比例两者相当,且均以血液学毒性为主。EVLUTION研究中,有着较高比例的周围神经病变不良反应[13],而本研究中未出现>2级周围神经病变。EVLUTION研究和SWOG S0777研究因为不良反应的治疗中断率分别为19%和23%[1,13],而本研究未发生因为不良反应的治疗中断。Toor等[20]研究显示,VCD方案总体耐受性较好,Ⅲ/Ⅳ级周围神经病变与VRD方案相关性高,VCD方案组,并无Ⅲ/Ⅳ级周围神经病变的报道。硼替佐米与来那度胺同步使用,周围神经病变的发生率、严重程度可能更高,其中的机制尚不明确。本研究中,硼替佐米与来那度胺序贯治疗,没有发生Ⅲ/Ⅳ级周围神经病变,提示单新药序贯治疗,可能降低双新药联合导致的严重的非血液学不良反应,如周围神经病变。需要指出的是,本研究中硼替佐米的给药方式为每周一次,EVLUTION研究中给药方式为每周两次,这也可能一定程度上降低了重度周围神经病变的发生及相关的停药。有文献报道认为,硼替佐米给予一周两次所发生的周围神经病变的比例高于一周一次,而两种给药方式发生Ⅲ、Ⅳ级血液学毒性无明显差别[21]。另外,本研究硼替佐米的给药方式为皮下注射,也可能降低了周围神经病变的发生。研究证实硼替佐米皮下注射可以减少周围神经病变的发生及降低其他药物相关毒性,且不会影响硼替佐米的疗效[22-24]。与临床试验的严格管控和良好管理不同,真实世界中,患者的治疗依从性可能更差,因此,更轻及更少比例的不良反应,可能增加患者的用药依从性,降低治疗中断的比例。

与临床试验EVLUTION研究及SWOG S0777研究相比,回顾性研究的特点限制了本研究结论的解读。部分指标评估缺失,评估的时间节点欠一致,可能对疗效评估结果有所影响;另外,本研究纳入病例数偏少,受样本量影响,可能影响数据的真实性;受经济因素影响,仅少部分MM患者接受细胞遗传学检查,遗传学评估不充分,预后分层不完整,也可能导致研究的偏倚。对于非高危的患者,硼替佐米为主单新药的初始联合化疗序贯Rd持续治疗可能更优优势,但遗憾的是,本研究中细胞遗传学检出率不高,并没有进行分层研究。但总的来说,本研究在单新药序贯治疗和VRD方案对比中,仍有一定的提示意义,为MM患者初始治疗的选择提供了新思路,后续需更大大样本量、前瞻性研究加以证实。

4 结论

新诊断的MM患者,硼替佐米为主单新药的初始联合化疗序贯Rd持续治疗疗效不差于双新药同步应用的VRD方案,且有更少的非血液学不良反应,患者依从性可能更高。单新药的序贯治疗,兼顾了蛋白酶体抑制剂与免疫调节剂的疗效优势,临床上仍然切实可行。