某院113 例小分子蛋白激酶抑制剂不良反应分析*

戴 丽，王凤玲，邢海燕，汪星辉，孟祥云

（安徽省合肥市第二人民医院，安徽 合肥 230011）

蛋白激酶是细胞生命活动的重要信号使者，参与细胞增殖、凋亡、神经传导等生理过程［1］，现已成为新型抗肿瘤药物研发的重要靶点。截至2021年，美国食品和药物管理局（FDA）已批准68 种小分子蛋白激酶抑制剂［2］，我国也自主研发并上市多个小分子蛋白激酶抑制剂［3］。由于小分子蛋白激酶抑制剂上市时间较短，缺乏基于真实世界的药品上市后安全性评价，若产生严重药品不良反应（ADR），可导致停药甚至危及生命［4-5］，故应重点关注其ADR。本研究中分析了我院小分子蛋白激酶抑制剂ADR 发生的规律及特点，为临床合理应用提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

收集我院2018 年1 月至2021 年12 月上报国家药品不良反应监测中心且关联性确认为肯定、很可能、可能的ADR 报告，筛选出小分子蛋白激酶抑制剂的报告113 份。采用回顾性研究方法，按药品主要作用靶点分类，对患者的性别、年龄、原患疾病、药品品种、ADR 累及系统/器官、临床表现、治疗及转归等进行统计与分析。ADR 关联性评价标准和严重程度分级均以《药品不良反应报告和监测管理办法》［6］为依据。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布

共纳入113份ADR 报告，涉及患者113例。其中，男63 例（55.75%），女50 例（44.25%）；年龄30～87 岁，平均（67.8±13.7）岁。详见表1。

表1 患者年龄与性别分布（n=113）Tab.1 Age and gender distribution of patients（n=113）

2.2 ADR 报告主体

113 份ADR 报告中，医师上报93 份（82.30%），药师上报18份（15.93%），护士上报2份（1.77%）。

2.3 小分子蛋白激酶抑制剂用药情况

113 份ADR 报告中，呼吸系统肿瘤用药42 份，消化系统肿瘤用药39 份，生殖系统肿瘤用药8 份，乳腺癌用药7份，血液系统肿瘤用药3份，泌尿系统肿瘤用药2份，其他肿瘤用药12 份。小分子蛋白激酶抑制剂超适应证用药27 例（23.89%），其中阿帕替尼24 例（21.24%）。详见表2。

表2 小分子蛋白激酶抑制剂超适应证用药统计Tab.2 Statistics on off-label use of small molecule protein kinase inhibitors

2.4 引起ADR 的小分子蛋白激酶抑制剂品种及相关ADR 发生情况

113 份ADR 报告中，共涉及9 种小分子蛋白激酶抑制剂。其中，血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）抑制剂70 份，表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂40 份，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂2份，BCR-Ab1抑制剂1份。详见表3。

表3 引起ADR的小分子蛋白激酶抑制剂品种及相关ADR发生情况（n=113）Tab.3 Varieties of small molecule protein kinase inhibitors those induced ADRs and the incidence of related ADRs（n=113）

2.5 ADR 发生时间

113 例患者中，91 例（80.53%）的ADR 发生在用药后1个月内，其中2例（1.77%）发生在用药后30 min内；12 例（10.62%）发生在用药后1～3 个月；9 例（7.96%）发生在用药后4～6 个月；1 例（0.88%）发生在用药后6～9个月。

2.6 ADR 累及系统/器官与临床表现

113 例患者发生ADR 121 例次，小分子蛋白激酶抑制剂相关ADR 累及多个系统/ 器官，以皮肤及其附件损害（27.27%）最常见，临床主要表现为皮疹、瘙痒、手足综合征等；其次为消化系统（23.97%），临床主要表现为肝功能损伤、腹泻、恶心呕吐等。详见表4。

2.7 ADR 关联性评价、程度分级及预后与转归

113 份ADR 报告中，关联性评价为可能33 份，很可能73 份，肯定7 份。93 例患者经停药或对症处理后痊愈或好转；14例患者因出院后随访失联，转归情况不详；6例患者耐受ADR 故未停药，继续观察后未见好转。小分子蛋白激酶抑制剂致新的或严重ADR见表5。

表5 小分子蛋白激酶抑制剂致新的或严重ADRTab.5 New and severe ADR induced by small molecule protein kinase inhibitors

3 讨论

3.1 患者基本情况分析

113例小分子蛋白激酶抑制剂致ADR患者中，男性多于女性，与全球肿瘤发病率的趋势一致［7］，可能与男性化学治疗时ADR 的发生率高于女性有关［8］；以不低于61 岁的老年患者为主（73.45%），老年患者各脏器功能衰退，影响药物的代谢与排泄，易致药物在体内蓄积，增加ADR 的发生风险。因此，临床药师需加强此类患者的用药监护。

3.2 ADR 报告主体

该院ADR 上报主体为药师的占比为15.93%，低于《国家药品不良反应监测年度报告（2022 年）》中药师上报率25.8%的水平。未报、漏报ADR 的原因可能为ADR无上报的必要性及医护人员发现ADR未与临床药师商讨有关。因此，增加临床药师的人员配备和在临床的工作时间，鼓励临床药师密切监测患者用药后的反应，以尽早发现ADR并提供处理意见。

3.3 超适应证合理性分析

《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022 年版）》［9］规定，抗肿瘤药物使用须遵循药品说明书。但肿瘤治疗缺乏有效治疗标准，尤其是肿瘤晚期在常规治疗失败后，临床超药品说明书用药可延缓疾病进展，超药品说明书用药现象普遍存在［10］。我院小分子蛋白激酶抑制剂超适应证用药27 例（23.89%），且以阿帕替尼为主。国家药品监督管理局（NMPA）批准阿帕替尼的适应证包括晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌、肝细胞癌。《原发性肺癌诊疗指南（2022年版）》［11］未建议阿帕替尼用于非小细胞肺癌，仅文献［12 - 13］报道阿帕替尼治疗非小细胞肺癌。但循证医学证据级别较低，临床应慎用。同时，检索发现阿帕替尼治疗乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等恶性肿瘤均为单中心回顾性研究［14-16］，有待开展更大样本的临床试验进一步评价其疗效及安全性。我院阿帕替尼超适应证用药现象普遍，与国内其他医疗机构报道的临床应用情况类似［17-18］，可能与其抗肿瘤机制和广泛的Ⅱ/Ⅲ期临床试验研究相关。医院今后应加强超适应证用药的管理，限制无循证医学证据的超适应证用药行为，保障患者用药安全。

113 份ADR 报告中涉及9 种抗肿瘤药物，以阿帕替尼为主，可能与该院收治的患者多为胃癌有关，也可能与患者多线治疗后超适应证给药有关［18］。阿帕替尼作为靶向药物口服制剂，患者依从性高，且治疗费用低。因此，医师在临床治疗中应提高安全用药意识，降低用药风险；临床药师应加强药学监护，提高患者的治疗依从性和用药安全性。

3.4 ADR 发生时间

本研究中纳入的小分子蛋白激酶抑制剂相关ADR多发生于用药后1 个月内（80.53%），与文献［19］的研究结果一致；未见患者在用药12个月以后发生ADR。另外，2例患者在用药后30 min内发生ADR。因此，建议临床医师和药师在患者用药后应密切监测ADR 的发生情况，对于长期应用小分子蛋白激酶抑制剂发生ADR 的情况仍需作进一步研究以确认。

3.5 ADR 累及系统/器官

皮肤毒性反应是不同靶点小分子蛋白激酶抑制剂的常见ADR，如VEGFR 抑制剂可诱发手足综合征［20］；EGFR 抑制剂常引发皮疹、瘙痒等［21］。皮肤毒性反应的机制目前尚不明确，可能与正常皮肤组织中存在的VEGFR，EGFR 等药物作用靶点被抑制进而影响细胞分化、表皮生长、创面愈合有关［22］。多数皮肤相关的ADR呈剂量依赖性和自限性，治疗方案依据皮疹的严重程度制订，轻症对症治疗，重症给予减量或停药［23］。本研究中发现1例严重的皮肤ADR。80岁左肺腺癌男性患者应用阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗5 d 后，全身皮疹面积占体表面积的50%～60%，发生严重皮疹伴瘙痒后入院治疗，停用阿帕替尼及卡瑞利珠单抗，给予糖皮质激素和抗过敏药物等对症治疗，10 d后皮疹基本消退。因此，应用小分子蛋白激酶抑制剂治疗时，临床药师要加强用药宣教，嘱患者注意避光防晒，保持皮肤干净与润湿。

消化系统反应也是小分子蛋白激酶抑制剂常见的ADR，临床主要表现为肝功能损伤、腹泻、恶心呕吐等，可能与此类药物多为口服制剂有关［24］。本研究中收集12 例次肝功能损伤，均为轻型，可能与临床已广泛关注肝毒性，特别是舒尼替尼、拉帕替尼等药品说明书均已将肝毒性作为黑框警示有关。因此，临床应用小分子蛋白激酶抑制剂治疗前及治疗过程中均应密切监测肝功能，及时发现异常并给予干预，可减少和避免严重的肝脏毒性事件发生。

3.6 新的及严重ADR

1份吉非替尼引起流泪异常的ADR，目前其药品说明书及文献报道中均未提及。该患者患左肺腺癌，2019 年1 月29 日起给予CP 方案（培美曲塞+顺铂）2 个周期后无法耐受，同时基因检测结果显示EGFR 基因21 外显子突变，3月17日调整治疗方案为口服靶向药物吉非替尼（0.25 g、每天1 次）；7 月1 日再次入院时患者诉服用吉非替尼1～2 h 后流泪不止，无其他不适，继续服用吉非替尼，流泪较前无明显改善；临床药师根据我国ADR关联性评价方法［25］，分析流泪异常与吉非替尼可能有关。查阅文献［26］，发现1 例被诊断为EGFR 基因突变的肺腺癌的86 岁女性患者，接受2 个月的吉非替尼（0.25 g、每天1次）治疗后出现双侧角膜神经营养溃疡，一侧已穿孔，可能与角膜缘和结膜上皮基底细胞中的EGFR 被抑制进而抑制上皮细胞的迁移和增殖导致眼毒性有关［27］。眼毒性罕见但可造成不可逆的损伤，极大地降低了患者的生活质量，故用药过程中应重点关注。

2份严重ADR报告为伊布替尼致Ⅳ级血小板减少。伊布替尼引发血小板减少非常常见（≥20%），一项真实世界研究报道，伊布替尼单药治疗慢性淋巴细胞白血病引发Ⅲ- Ⅳ级血小板减少达6.76%［28］。可能的机制为伊布替尼选择性抑制血小板信号传导进而影响血小板对血管性血友病因子的黏附功能［29］。临床应用伊布替尼时患者出血发生率较高，故临床药师应密切监测患者的凝血功能和出血体征，轻度出血予对症处理和保护措施，同时告知患者在服药期间避免应用鱼油、维生素E等抑制血小板的药物。

随着小分子蛋白激酶抑制剂在临床的广泛应用，其ADR 逐渐显现，临床应用初期应重点监测患者的皮肤及其附件损害、消化系统损害等，同时还要警惕新的ADR 的发生。本研究结果显示，多数小分子蛋白激酶抑制剂所致ADR 是可预防和控制的，经停药或对症处理后可痊愈或好转。因此，临床药师应加强宣教，做到早识别、早干预，以提高患者治疗的依从性和有效性，保障患者用药安全。