对乙酰氨基酚多晶型控制策略研究进展

覃鹏，刘娅婷，蒋成君

（1.宜昌东阳光生化制药有限公司，湖北 宜都 443300；2.浙江科技学院 生物与化学工程学院，浙江 杭州 310023）

对乙酰氨基酚是许多处方和非处方药中最常用的解热镇痛药之一，是居家必备的药物[1]。对乙酰氨基酚的分子结构见图1。

图1 对乙酰氨基酚分子结构

对乙酰氨基酚有3种已知的无水晶型：晶型Ⅰ（单斜晶系，Z'=1，最稳定的晶体晶型，也是目前用于片剂的晶型）[2]、晶型Ⅱ（斜方晶系，Z'=1，机械性能更适合片剂生产）[3-4]和晶型Ⅲ（斜方晶系，Z'=2，高度亚稳晶型）[5-6]。尽管晶型Ⅱ比晶型Ⅰ具有溶解度和压片上的优点，但由于晶型I容易制备且最稳定，仍然是目前用于商业化的晶型。在这3种晶型中，晶型Ⅱ是所谓的“难以捉摸”的晶型，这种形态很难结晶[7]。表1总结了对乙酰氨基酚3种已知多晶型物的最重要的物理化学性质，在水中的溶解度有显著的差异。

表1 对乙酰氨基酚多晶型的理化特性

本文对对乙酰氨基酚的晶型控制策略进行综述，以期为精准制备提供借鉴。

1 多晶型控制策略

1.1 溶液结晶

Haisa等[3]通过缓慢蒸发乙醇首次获得了对乙酰氨基酚Ⅱ型单晶。Peterson等[8]采用高通量系统通过热循环研究对乙酰氨基酚的多晶型。对不同浓度的对乙酰氨基酚和24种溶剂进行了测试，晶型Ⅱ仅在67/33（V/V）的甲醇/甲苯溶液中产生。Mikhailenko[9]开发了一种复杂的冷却方法制备晶型Ⅱ。然而，在长期储存后，Ⅱ型转化为I型。差示扫描量热法（DSC）研究表明，储存过程中溶剂介导的多晶型转变的原因是晶体中含有水。

Méndez Del Río 等[10]通过在管式分批装置中快速冷却对乙酰氨基酚的甲醇溶液而获得了Ⅱ型。Sudha等[11-12]研究了对乙酰氨基酚在不同过饱和度水溶液中的晶型形成规律。发现Ⅰ型在低过饱和度下成核，其次是Ⅱ型，最后是Ⅲ型。晶型Ⅰ永远存在于溶液中，晶型Ⅱ仅持续约15 min，晶型Ⅲ仅持续约8 s。Di Profio等[13]在静态膜结晶器中分离出晶型Ⅱ，静态膜结晶器可以精确控制溶剂蒸发速率。Sudha等[14]在凝胶柱的不同区域形成I型和Ⅱ型核。晶型Ⅱ在凝胶柱的顶部成核，其中由于溶剂的蒸发而产生较高的过饱和度，而I型在凝胶柱底部成核，此处过饱和度相对较低。Nichols等[15]使用Ⅱ型晶种诱导对乙酰氨基酚的过饱和溶液成核。结晶在低于环境温度（理想情况下低于5℃）下进行，晶型Ⅱ向晶型I的转化可能会延迟，Ⅱ型纯度、产率将会提高。Al Zoubi等[16-18]以乙醇为结晶溶剂，在体积为1 L的大型结晶器中应用了加晶种技术。结果表明，随着搅拌速度和初始浓度的增加，以及冷却温度降低，晶型Ⅱ的含量增加。还发现晶种添加温度对晶体产量的影响很小，不遵循特定的趋势，但通过降低晶种添加温度，I型含量显著降低。

Sudha等[19]通过缓慢蒸发对乙酰氨基酚的饱和水、乙醇和环己酮溶液，发现环己酮溶液中生成对乙酰氨基酚Ⅱ型，水和乙醇溶液中仅生成I型。这一结果与环己酮的非质子性质提供的特定溶质-溶剂相互作用有关。Mori等[20]通过溶液介导的相变从对乙酰氨基酚的三水合物中分离出晶型Ⅱ。Nicoud等[21]发现用Ⅱ型作为晶种，不一定只产生Ⅱ型晶体。还取决于晶型Ⅱ的生长和二次成核速率之间的比率，以及其他多晶型的生长和一次成核率，晶型Ⅱ的结晶可能在较低的温度和搅拌速度下得到。

1.2 熔融结晶

在玻璃态下，溶质分子没有明显的扭转、旋转和平移自由度，因此，当温和加热时，可以分离出不太稳定的多晶型，抑制多晶型之间的相互转化。迄今为止，已经发现了9种对乙酰氨基酚的无水多晶型，并命名为形式I至IX。其相变见图2。

图2 9种对乙酰氨基酚多晶型的相转化

如图2所示，非晶态的对乙酰氨基酚在室温下可以转化为最稳定的晶型Ⅰ，50℃～85℃转化为晶型Ⅲ，而晶型Ⅱ和Ⅲ则可以通过熔融得到晶型Ⅰ。晶型Ⅲ在-103℃～53℃之间可逆转变为晶型VI，晶型Ⅱ在高压下转变为晶型Ⅳ，并进一步转化为晶型Ⅴ。控制熔融的温度可以得到多种多晶型[22]。

Burley等[23]首次分离出Ⅲ型。首先将样品熔化，冷却以形成玻璃态，温和加热获得晶型Ⅲ；Nanubolu等[24]证实晶型Ⅲ仅在覆盖的样品中获得，可能是由于覆盖玻片限制了分子流动，也可能是保护亚稳态晶型不被水影响。实验结果表明，晶型Ⅲ在盖玻片下能保持稳定数周，但从盖玻片取出两天后就转变为晶型Ⅱ。Perrin等[25]用玻璃毛细管封装对乙酰氨基酚，多晶型在密封的真空毛细管中非常稳定。

1.3 非均匀成核结晶

当过饱和溶液与外来颗粒接触时，成核的自由能势垒可以显著降低。这种表面催化成核过程通常称为非均相成核。Lang等[26]发现某些聚合物的存在诱导对乙酰氨基酚的晶型I、晶型Ⅱ。Price等[37]采用了类似的方法，通过使用合成的交联聚合物作为异核，选择性地产生I型和Ⅱ型对乙酰氨基酚。具有相对非极性侧链的聚合物诱导Ⅱ型成核，而具有相对极性侧链的聚合物导致形成混晶。Mcclelland等[28]使用和频振动光谱（SFG-VS）技术研究了不同聚合物对对乙酰氨基酚选择性结晶的影响。研究发现，当对乙酰氨基酚从过饱和水溶液中结晶时，I型生长在聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）表面，Ⅱ型生长在聚甲基丙烯酸乙酯（PEMA）表面。晶体-聚合物界面的SFG-VS光谱显示PMMA C=O基团和Ⅱ型之间存在氢键，而PBMA C=O基和I型之间不存在氢键[29]。Delmas等[30]使用胶体模板诱导对乙酰氨基酚Ⅱ型结晶。在胶体模板表面快速冷却可获得晶型Ⅱ，通过缓慢冷却则得到晶型I。Sudha等[31]研究了聚丙烯、聚酰胺和聚氯乙烯对对乙酰氨基苯酚晶型的影响。研究表明，聚合物表面的官能团和溶液的过饱和度是控制多晶型选择的两个最重要因素。Ehmann等[32]研究了温度的影响，晶型Ⅱ在298 K获取，晶型Ⅲ在383 K获取。

1.4 超声辅助结晶

在高度过饱和的溶液中，超声波诱导得到乙酰氨基酚晶型Ⅱ[33-35]。超声辐射引起的空化效应，在空化气泡附近产生局部高浓度区域提高了成核速率，诱导了动力学控制的晶型Ⅱ。

1.5 小分子辅助结晶

Yeh等[36]通过用4种添加剂（己二酸、富马酸、草酸和琥珀酸）对对乙酰氨基酚的晶型选择性进行调控。发现添加的添加剂越多，形成对乙酰氨基酚晶型Ⅱ的可能性越高。在大规模结晶中，以150 mL/min的流速将44 mg/mL对乙酰氨基酚在50 wt%富马酸水溶液中连续结晶，可大量制备对乙酰氨基酚晶型Ⅱ。

2 总结与展望

随着对乙酰氨基酚在各种非处方药中的广泛使用，人们对快速、简单和廉价制备对乙酰氨基酚片剂的方法越来越感兴趣。希望生产对乙酰氨基酚晶型Ⅱ或Ⅲ替代市售晶型I。然而，仅当晶型Ⅱ的生长和二次成核速率超过晶型I的生长和一次成核率时，才能大量产生晶型Ⅱ。此外，添加剂也被用作模板分子也可以诱导产生晶型Ⅱ。获得晶型Ⅱ的关键是对结晶过程中成核的控制。