促性腺激素释放激素激动剂、地诺孕素、孕三烯酮在卵巢型子宫内膜异位症手术后的应用效果对比

马振军，仵淑娟

（天津康复疗养中心综合外科，天津 300381）

子宫内膜异位症是临床妇科的常见病，发病率非常高。本病因子宫内膜间质和腺体生长异常而诱发，表现为性交痛、不孕、周期性腹部疼痛等，可严重影响患者的生活质量。统计数据显示，子宫内膜异位症在我国18 ～40 岁女性中的发病率为18%，其中32%的患者存在不孕症状[1]。现阶段，临床上治疗此病的方法有辅助生殖技术、手术、药物等，其中腹腔镜手术应用较多。通过进行腹腔镜手术，能清除异位的子宫内膜，分离粘连组织，但无法彻底去除病因，术后疾病的复发率较高。报道称，子宫内膜异位症患者行腹腔镜手术后，给予雌孕激素拮抗剂、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）等药物，能进一步巩固疗效，降低患者病情的复发率。地诺孕素为新型的孕激素类药物，临床多用于治疗子宫内膜异位症。此药具有促进孕激素和天然孕激素合成的药理学优势，孕激素活性非常高。但部分患者用药后会出现较大的副作用，如体重增加、阴道不规则流血、乳房胀痛、抑郁等。孕三烯酮属于性激素类药物，对人体生殖系统的功能有调节作用，能发挥抗雌激素和孕激素的作用。亮丙瑞林属于GnRH-a，具有较强的生物活性，对促性腺激素释放激素有抑制作用，能降低雄激素和雌激素的水平[2]。由于上述几种药物具有不同的作用机制，因此其临床疗效也存在明显差异，临床对于子宫内膜异位症手术后患者究竟应选用哪种药物治疗存在较大的争议。基于此，本研究以120 例卵巢型子宫内膜异位症患者为研究对象，对比分析了GnRH-a、地诺孕素、孕三烯酮在卵巢型子宫内膜异位症手术后的应用效果，现报道如下。

1 资料及方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月至2021 年12 月进行腹腔镜手术的120 例卵巢型子宫内膜异位症患者作为研究对象。采用随机数表法将其分为三组，即A 组、B 组、C 组，各40 例。A 组：美国生殖医学学会（ASRM）分期：Ⅳ期7 例（17.50%）、Ⅲ期14 例（35.00%）、Ⅱ期19例（47.50%）；病程1.02 ～7.68 年，平均（3.65±0.25）年；年龄20 ～48 岁，平均（32.21±1.02）岁；其中已婚25 例（62.50%）、未婚15 例（37.50%）；学历：初中或初中以下12 例（30.00%）、高中或中专10 例（25.00%）、大专或大专以上18 例（45.00%）。B 组：ASRM 分期：Ⅳ期8 例（20.00%）、Ⅲ期15 例（37.50%）、Ⅱ期17 例（42.50%）；病 程1.05 ～7.98 年，平 均（3.57±0.23）年；年龄20 ～47 岁，平均（32.35±1.05）岁；其中已婚24 例（60.00%）、未婚16 例（40.00%）；学历：初中或初中以下13 例（32.50%）、高中或中专11 例（27.50%）、大专或大专以上16 例（40.00%）。C 组：ASRM 分期：Ⅳ期9 例（22.50%）、Ⅲ期14 例（35.00%）、Ⅱ期17 例（42.50%）；病程1.08 ～7.98年，平均（3.85±0.52）年；年龄20 ～49 岁，平均（33.21±1.01）岁；其中已婚25 例（62.50%）、未婚15 例（37.50%）；学历：初中或初中以下14 例（35.00%）、高中或中专12 例（30.00%）、大专或大专以上14 例（35.00%）。三组一般资料相比无显著差异（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准后实施，且患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

（1）纳入标准：①符合《2015 年子宫内膜异位症的诊治指南》[3]中关于子宫内膜异位症的诊断标准，且病变累及卵巢；②满足腹腔镜手术指征，并接受腹腔镜手术治疗；③有完整的病历记录。（2）排除标准：①纳入研究前3 个月使用激素治疗；②存在严重的器官功能障碍；③存在认知或精神障碍；④过敏体质，或对本研究中所用药物过敏；⑤合并恶性肿瘤，如乳腺癌、肺癌、宫颈癌等；⑥术后出现严重并发症。

1.3 方法

A 组术后采用GnRH-a 治疗，选用的GnRH-a为亮丙瑞林（生产厂家：日本武田药品工业株式会社；包装企业：天津武田药品有限公司；进口药品注册证号：国药准字J20150109 ；规格：3.75 mg），用法：月经来潮前5 d 皮下注射3.75 mg 亮丙瑞林，每个月用药1 次。B 组术后采用地诺孕素（生产厂家：Bayer Weimar GmbH und Co.KG；进口药品注册证号：国药准字H20180090 ；规格：2 mg）治疗，用法：2 mg/ 次，1 次/d。C 组术后采用孕三烯酮（生产厂家：华润紫竹药业有限公司；批准文号：国药准字H19980020 ；规格：2.5 mg）治疗，用法：月经来潮前第5 d 服用2.5 mg，首次服用后间隔3 d 再次服用，每周服2 次。三组均持续治疗6 个月。

1.4 疗效判定标准与观察指标

（1）比较三组的临床疗效，以显效、有效、无效进行评价。显效：经治疗临床症状、体征（性交痛、痛经等）消失，超声检查显示无异位病灶；有效：经治疗临床症状、体征明显改善，超声检查显示异位病灶缩小≥30% ；无效：经治疗临床症状、体征无明显改善，超声检查显示异位病灶缩小＜30%。将显效和有效纳入总有效，计算临床总有效率。（2）比较三组治疗前后的性激素水平，性激素包括促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）。采集患者月经2 ～3 d 时的空腹静脉血4 mL，经离心（转速3000 r/min，离心10 min）处理分离出血清，采用放射免疫法测定血清E2、FSH、LH 水平。（3）比较三组治疗前后的血清缺氧诱导因子1α（hypoxiainducible factor-1alpha，HIF-1α）、P62 蛋 白、白细胞介素-1β（interleukins-1β，IL-1β）水平。采集患者的空腹静脉血4 mL，经离心（转速3000 r/min，离心10 min）处理分离出血清，采用酶联免疫吸附法测定血清HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β 水 平。（4）比较三组治疗前后的中性粒细胞/ 淋巴细胞比值（Neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、血小板/ 淋巴细胞比值（Platelet/lymphocyte ratio，PLR）。采集患者的静脉血，用全自动血细胞分析仪测得中性粒细胞、淋巴细胞、血小板等指标，并根据检测结果计算NLR、PLR。（5）比较三组治疗期间发生不良反应（如阴道出血、阴道干涩、胃部不适、盗汗、潮热等）的情况。随访6 个月，观察并记录三组的妊娠率及病情复发率。

1.5 统计学方法

用SPSS 22.0 统计学软件分析数据，t用于检验计量资料，表示为±s，χ² 用于检验计数资料，表示为%，若P＜0.05，则表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗效果的比较

A 组的临床总有效率为95.00%，B 组的临床总有效率为92.50%，均高于C 组的75.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组、B 组的临床总有效率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

2.2 三组治疗前后血清性激素水平的比较

治疗前，三组的血清FSH、LH、E2水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，A 组、B 组的血清FSH、LH、E2水平均低于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组、B 组的血清FSH、LH、E2水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

表2 三组治疗前后血清性激素水平的比较（± s）

表2 三组治疗前后血清性激素水平的比较（± s）

注：*与C 组治疗后相比，P ＜0.05 ；# 与B 组治疗后相比，P ＞0.05。

组别 治疗前 治疗后FSH（U/L）LH（U/L）E2（ng/mL）FSH（U/L）LH（U/L）E2（ng/mL）A 组（n=40）11.35±1.12 5.81±0.25 197.58±10.35 8.21±0.51*# 4.61±0.25*# 90.42±10.36*#B 组（n=40）11.32±1.15 5.84±0.23 198.51±10.69 8.24±0.53* 4.65±0.21* 91.58±10.21*C 组（n=40）11.38±1.13 5.83±0.23 197.61±10.32 9.68±0.63 4.98±0.23 149.54±10.25

2.3 三组治疗前后血清HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β水平的比较

治疗前，三组的血清HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，A 组、B 组的血清HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β 水平均低于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组、B 组的血清HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β 水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表3。

表3 三组治疗前后血清HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β 水平的比较（pg/mL，± s）

表3 三组治疗前后血清HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β 水平的比较（pg/mL，± s）

注：*与C 组治疗后相比，P ＜0.05 ；# 与B 组治疗后相比，P ＞0.05。

组别 治疗前 治疗后HIF-1α P62 IL-1β HIF-1α P62 IL-1β A 组（n=40）11.54±1.21 20.65±1.21 9.49±0.65 7.54±0.21*# 16.54±1.21*# 7.68±0.51*#B 组（n=40）11.54±1.25 20.69±1.25 9.45±0.59 7.49±0.25* 16.22±1.05* 7.54±0.43*C 组（n=40）11.58±1.32 20.69±1.23 9.51±0.69 8.69±0.15 17.87±1.36 8.54±0.69

2.4 三组治疗前后NLR、PLR 的比较

治疗前，三组的NLR、PLR 相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，A 组、B 组的NLR、PLR均低于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组、B 组的NLR、PLR 相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表4。

表4 三组治疗前后NLR、PLR 的比较（± s）

表4 三组治疗前后NLR、PLR 的比较（± s）

注：*与C 组治疗后相比，P ＜0.05 ；# 与B 组治疗后相比，P ＞0.05。

组别 治疗前 治疗后NLR PLR NLR PLR A 组（n=40）1.92±0.21 135.54±1.25 1.51±0.21*# 118.54±1.65*#B 组（n=40）1.93±0.26 135.61±1.23 1.52±0.26* 119.51±1.62*C 组（n=40）1.95±0.23 135.24±1.25 1.72±0.26 124.54±1.65

2.5 三组不良反应发生率、妊娠率及病情复发率的比较

治疗期间，B 组的不良反应发生率为30.00%，显著高于A 组的5.00% 与C 组的2.50%，差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组、C 组的不良反应发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。随访6 个月发现，A 组的妊娠率为67.50%，B 组的妊娠率为70.00%，均显著高于C 组的30.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组、B 组的妊娠率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。随访6 个月发现，A 组的病情复发率为12.50%，B 组的病情复发率为10.00%，均显著低于C 组的35.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组、B 组的病情复发率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表5。

表5 三组不良反应发生率、妊娠率及病情复发率的比较[例（%）]

3 讨论

卵巢型子宫内膜异位症是临床妇科较为常见的雌激素依赖性疾病[4]。此病虽为良性病变，但从生物学行为方面来看，与恶性肿瘤有一定的类似性，病变易复发和远处转移，异位的子宫内膜可转移至盆腔脏器及壁腹膜位置[5]。现阶段，临床多采用腹腔镜手术治疗卵巢型子宫内膜异位症。由于本病的发生主要与机体性激素分泌紊乱有关[6]，故术后需通过使用药物达到辅助治疗、预防疾病复发的目的。以往，卵巢型子宫内膜异位症患者术后常用的药物主要有内美通、丹那唑、米非司酮等，此类药物虽然能利用负反馈机制对机体排卵造成干扰，避免经血倒流，但只能暂时萎缩异位的子宫内膜，且治疗中易发生不良反应，如内膜突破性出血、水钠潴留、肝损伤等。因此，确保术后药物选择的合理性和针对性非常重要。近年来，GnRH-a 亮丙瑞林、地诺孕素、孕三烯酮在卵巢型子宫内膜异位症的术后治疗中引起了学者们的重视。林学科等[7]将97 例子宫内膜异位症术后患者分组后分别给予亮丙瑞林、孕三烯酮治疗，结果显示，经亮丙瑞林治疗的B 组患者疗效达97.96%，比A 组（孕三烯酮治疗，83.33%）高出14.63%，证实了亮丙瑞林比孕三烯酮的疗效更理想。冯卿卿等[8]对比分析了地诺孕素、亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症的疗效后，认为两者的疗效（81.3% vs 84.9%）无差异，P＞0.05。但有关亮丙瑞林、地诺孕素、孕三烯酮三者治疗子宫内膜异位症疗效的对比性分析报告，目前很少见。

本研究结果显示，A 组、B 组的临床总有效率均高于C 组（P＜0.05）；A 组、B 组的临床总有效率相比无显著差异（P＞0.05）。这与冯卿卿等[8]的报道相符。究其原因为，亮丙瑞林为GnRH-a，能高效抑制垂体- 性腺系统功能[9-10]，进而抑制子宫内膜生长。但此药的生物稳定性不理想，因此通常需采用皮下注射的方式给药。孕三烯酮对子宫内膜有拮抗作用，能促进形成高雄激素环境，对子宫内膜、下丘脑、垂体、卵巢轴等产生抑制作用，干扰机体卵泡的生长及排卵，减慢LH 的峰值发生时间。但一些子宫内膜异位症患者子宫黏膜下层缺乏，子宫内膜基底细胞增生，侵入肌层，因此随着附近肌层细胞代偿增生和肥大会影响孕三烯酮的治疗效果，对肉眼无法观察到及术后残存微小病灶的抑制、萎缩作用不强，因此疾病的复发率较高。本研究也显示，C 组术后的病情复发率高达35.00%。本研究中，A 组、B 组治疗后的血清HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β 水平均低于C 组（P＜0.05）；A 组、B 组的上述指标相比无显著差异（P＞0.05）。血管生成的主要条件之一是缺氧，女性月经期间，子宫内膜组织会出现低氧状况。HIF-1 包含HIF-1β 和HIF-1α 亚基，此为细胞应对缺氧的主要调节因子。HIF-1 能调控血管生成，依赖于调控缺氧应答基因的活性。而缺氧是刺激生成血管内皮生长因子（VEGF）的重要条件，HIF-1α 对VEGF 有激活作用，能促使血管内皮细胞膜上的VEGF 受体与VEGF 结合，诱导增生内皮细胞，促进生成血管，因此HIF-1α 增高对异位子宫内膜的侵袭和迁移起到了促进作用。P62 蛋白属于自噬特异性底物，在细胞自噬的状况下，P62蛋白结合细胞中的泛素化蛋白后，再结合LC3-11 蛋白，产生复合物，在自噬溶酶体中同降解底物共同降解。IL-1β 为机体巨噬细胞生成的主要炎性介质，报道称子宫内膜异位症患者腹腔液中的IL-1β 呈高表达状态。因此，通过测定HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β可评估子宫内膜异位症患者的疗效。本研究还显示，A组、B 组治疗后的妊娠率、性激素指标均显著优于C 组。这与贾贤凯等[11]的报道相符。究其原因主要是，亮丙瑞林通过抑制促性腺激素和卵巢甾体而控制微小病变，使异位的子宫内膜退化和萎缩，并对垂体分泌功能有调节作用，抑制卵巢生成甾类物质，缩小病灶，降低激素水平，避免雌激素介导的炎性反应[12-13]。地诺孕素属于新型的孕激素类药物，对参与子宫内膜病变的ESR1、ESR2 有明显的抑制作用，能降低HSD17B1的表达，阻碍异常雌激素的生成，进而可有效治疗子宫内膜异位症，避免术后疾病复发。

综上所述，卵巢型子宫内膜异位症患者行腹腔镜手术后采用GnRH-a 或地诺孕素治疗的效果均优于孕三烯酮，能更好地改善性激素水平，提高妊娠率，降低病情复发率，且相较于地诺孕素，GnRH-a 引起的不良反应更少，治疗的安全性更高。