1例帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗致4级腹泻的药学实践

梁紫微，吕丹丹

（安顺市人民医院 1.药剂科 2.肿瘤科，贵州 安顺 561000）

帕妥珠单抗是一种重组DNA 人源化单克隆抗体，其作用机制与另一种重组DNA 人源化单克隆抗体曲妥珠单抗的作用机制互补，可结合不同的结构域。曲妥珠单抗结合于人表皮生长因子受体2（HER-2）胞外结构域Ⅳ，通过抑制同源二聚体的形成而阻断下游信号的产生。帕妥珠单抗则结合于HER-2 胞外结构域Ⅱ，通过抑制HER-2 与其他人表皮生长因子受体（HER）家族成员生成配体依赖型的异源二聚体进而抑制下游信号的产生。两种抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）激活免疫系统[1-3]。有研究显示，与单用曲妥珠单抗的治疗方案相比，使用含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的双靶向治疗方案（下文均称双靶）能够降低早期HER-2 阳性乳腺癌患者的复发风险[1]。基于该研究，双靶向治疗目前已成为HER-2阳性乳腺癌患者术后腋窝淋巴结阳性辅助治疗的Ⅰ级推荐[4-5]，以及腋窝淋巴结阴性、肿瘤＞2 cm 且伴高危因素（如：①ER 阴性；②高Ki67）的Ⅱ级推荐[5]。而腹泻是双靶治疗最常见的不良反应。本文就临床药师参与1 例双靶治疗致4 级腹泻的治疗进行分析，以期为此类患者的个体化用药提供参考。

1 病史摘要

患者女，53 岁，体重55 kg，因“左乳外下象限浸润性癌伴导管原位癌术后（pT2N2aM0ⅢA 期）1+年，胸闷、气促、反复腹泻（每日10+次）”入院。患者因左乳外下象限浸润性癌伴导管原位癌术后（pT2N2aM0ⅢA 期ER（-）、PR（-）、Ki67（70%），FISH 基因扩增阳性）于2021 年10 月至2022 年3 月予AC-T 方案行8 次化疗（因患者未同意行抗HER-2治疗，故仅予AC-T 方案进行化疗）。2022 年5 月20日行“曲妥珠单抗440 mg（静脉滴注）联合帕妥珠单抗首剂840 mg（静脉滴注）”方案治疗，治疗结束当晚患者出现排黄色水样便，大便次数较平时明显增多（当晚5 ～6 次），自行采用蒙脱石散（口服，1 袋/ 次，3 次/d）进行对症处理，但效果不佳，每日腹泻10+次，医生嘱其改用洛哌丁胺胶囊（口服，首次服2 粒，之后1 粒/2 ～4 h）进行止泻治疗，患者自觉大便次数明显减少。2022 年6 月16 日至10 月7 日继续予“曲妥珠单抗330 mg（21 d/ 次，静脉滴注）联合帕妥珠单抗首剂420 mg（21 d/ 次，静脉滴注）”方案维持治疗6 次，期间仍出现间断性腹泻，自行服用洛哌丁胺胶囊、双歧杆菌四联活菌片进行止泻治疗，但效果不佳。2022 年10 月25 日，患者因出现胸闷、气促，症状逐渐加重，感乏力，反复腹泻（排黄色水样便，10+次/d）入院治疗。患者既往有高血压、糖尿病病史3 年余，口服硝苯地平缓释片降压、二甲双胍缓释胶囊控制血糖，血压、血糖控制可；否认有“冠心病”等疾病病史，否认有“肝炎、结核、伤寒”等传染病病史，否认有外伤及手术史，否认有输血史，否认有食物及药物过敏史，预防接种史不详，否认有肿瘤家族遗传史。患者已绝经，绝经后无异常。查体：体温（T）36.6 ℃，脉搏（P）80 次/min，呼吸频率（R）19 次/min，血压（BP）128 mmHg/72 mmHg。贫血貌，左乳缺如，左胸壁见长约18 cm 的手术瘢痕，愈合良好。其余无特殊。主要诊断：（1）左乳外下象限浸润性癌伴导管原位癌术后（pT2N2aM0ⅢA 期）化疗后靶向治疗中；（2）腹泻。

2 治疗经过

入院后完善相关检查，肝肾功能、心功能、大便常规检查均未见明显异常，血常规检查提示血红蛋白（HGB）降低、电解质紊乱（见表1）。临床药师建议予布拉氏酵母菌散调整肠道菌群，并积极补液、纠正贫血及电解质紊乱。临床医生采纳建议，2022年10 月27 日予布拉氏酵母菌散（2 袋/ 次，口服，2次/d）并补液，纠正贫血及电解质紊乱（用药见表2）。2022 年10 月29 日患者腹泻明显好转（2 ～3次/d），2022 年11 月1 日复查电解质有所好转（见表1），2022 年11 月2 日再次予“曲妥珠单抗330 mg D1、帕妥珠单抗首剂420 mg D1”治疗，2022 年11月3 日患者再次解黄色水样便，10+次/d，临床药师建议加用奥曲肽注射液行止泻治疗，临床医生采纳建议。2022 年11 月4 日加用奥曲肽注射液100 µg 皮下注射（q8h），2022 年11 月5 日患者腹泻停止，大便性状恢复正常，当日停用奥曲肽注射液。停药后患者未再出现腹泻，继续予以补液、纠正贫血及电解质紊乱治疗。2022 年11 月11 日患者出院，嘱其于院外继续服用生血宝补血，并监测自身大便情况。

表1 患者HGB 及电解质情况

表2 患者住院期间的主要治疗药物

3 讨论

3.1 双靶治疗与腹泻相关性的分析

查阅文献[6-9]及药品说明书发现，腹泻是双靶治疗常见的不良反应。有研究指出，腹泻是双靶治疗最常见的不良反应，大多数发作是低级别的，通常可以用普通止泻药控制；双靶组3 级或更高级别腹泻的发生率为9.8%，单用曲妥珠单抗组3 级或更高级别腹泻的发生率为3.7%，紫杉烷和HER-2 靶向治疗联合使用时腹泻的发生率更高，化疗停止后腹泻的发生率降低；在单纯靶向治疗期间，双靶组3 级或更高级别腹泻的发生率为0.5%[1]。Zhu 等[7]的Meta 分析显示，腹泻的发生率与帕妥珠单抗的使用有着密切关系。目前，仅Soyano 等[10]报道1 例患者在给予双靶联合化疗第一周期后出现了3 级腹泻的个案。该患者既往大便正常，入院后大便常规及相关检查无异常，首次行双靶治疗后当晚出现腹泻，经对症处理仍出现间断性腹泻，停药后腹泻减轻；第八次给予双靶治疗后出现腹泻，其出现腹泻的时间与文献报道的时间基本相符。根据国家药品不良反应监测中心药品不良反应关联性评价标准，判定该患者腹泻的发生与使用帕妥珠单抗的相关性为很可能，与使用曲妥珠单抗的相关性为可能[11]。

3.2 双靶治疗引起腹泻的机制

有文献[7]指出，帕妥珠单抗导致腹泻的机制与帕妥珠单抗可以影响表皮生长因子受体（EGFR）通路有关。然而，与EGFR/HER-2 信号阻断相关的腹泻有多种潜在机制，包括肠上皮细胞中离子通道失调，导致氯化物分泌过多；肠道运动改变；肠道微生物的变化，包括小肠细菌过度生长（SIBO），并改变营养代谢[10,12-13]。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗共同作用于这些正常细胞的HER-2 受体并干扰它们的功能，从而导致腹泻。

3.3 4 级腹泻治疗的分析

本例患者入院时排黄色水样便，每日大便10+次，电解质紊乱、贫血、胸闷、气促，需住院治疗，根据常见不良反应事件评价标准（CTCAE）5.0[14]，患者的腹泻分级为4 级。有文献[15-16]提出，对于化疗所致腹泻的治疗包括非药物和药物干预，非药物干预包括避免进食会加重腹泻的食物及口服糖盐水补充液体；药物干预方面推荐3 种药物：洛哌丁胺、阿片酊、奥曲肽。相关共识[17]提出，对于出现3 级及以上腹泻的患者，在首次腹泻时应使用洛哌丁胺治疗，评估可能发生的感染并考虑住院治疗，必要时可考虑静脉输液补充水分，并考虑是否需要使用抗生素及行二线抗腹泻药治疗。有指南[18]提出，肿瘤患者靶向治疗导致的腹泻经综合评估后可予益生菌治疗，严重时可考虑加用奥曲肽。布拉氏酵母菌是一种真菌制剂，可用于防治消化系统疾病，具有免疫调节和微生物群调节作用，可灭活HER-2，还可促进抗炎因子的释放[19]。奥曲肽是人工合成的八肽生长抑素类似物，具有与内源性生长抑素类似的作用，有很好的胃肠道保护作用[20]。其推荐剂量为100 µg/ 次，3 次/d，若服药24 h 后患者腹泻仍未得到改善，则增加到最大量500 µg/d[18]。本例患者在首次行双靶治疗后出现腹泻，使用洛哌丁胺治疗后仍出现间断性腹泻，入院时存在腹泻，予布拉氏酵母菌进行调整肠道菌群治疗后腹泻次数减少，降为1 级腹泻。因尚无双靶减量的报道，故2022 年11 月2 日再次行双靶治疗后患者再次出现腹泻（10+次/d），伴电解质紊乱（患者电解质情况见表2），属于4 级腹泻。2022 年11 月4 日加用奥曲肽注射液100 µg 皮下注射（q8h），2022 年11 月5 日患者大便成形，次数为1 次/d。患者腹泻控制成功，当天停用奥曲肽注射液，2022 年11 月11 日电解质好转出院。

4 临床药师体会

通过本例患者的治疗与讨论，临床药师深刻体会到，医药人员的密切合作对患者的成功治疗尤为重要。在本例患者治疗的过程中，临床药师结合患者既往用药情况，积极查找文献，并根据患者的腹泻情况给出治疗意见，临床医生均予以采纳。同时，对患者进行饮食干预，嘱其避免摄入奶制品、高脂、高纤维素和其他能够加快肠道蠕动的食物，保持清淡饮食，可少量多餐摄入高淀粉、高蛋白且易消化的食物。使用布拉氏酵母菌散期间给予用药指导，使用奥曲肽注射液前给予用药宣教，从而提高了患者的用药依从性、安全性及有效性，最终在医、药、患的共同协作下患者的4 级腹泻得到成功控制。

5 小结

双靶治疗目前已成为HER-2 阳性乳腺癌患者的主要治疗方案，其在发挥显著治疗作用的同时也会带来一些不良反应，如腹泻、皮疹、心功能不全等。临床药师应做好患者的用药宣教工作，加强对患者进行用药监护，对双靶治疗导致的不良反应应做到早识别、早干预，协助临床医生制定适合患者的个体化用药方案。只有高度重视和积极的干预，以及加强医药团队的沟通协作，才能真正提高患者治疗的安全性和有效性。