培美曲塞二钠与顺铂联合应用于晚期肺癌中的效果及对肿瘤标志物的影响

王传水 刘成亮

肺癌是源于肺腺体或支气管黏膜的恶性肿瘤,由于肺癌早期无典型的症状表现,致使多数患者就诊时已步入疾病的中晚期,错失了最佳治疗时机［1,2］。现阶段,临床针对晚期肺癌通常采用手术与放化疗综合方案治疗,其中化疗可以有效缓解患者的症状,改善生存质量。晚期非小细胞肺癌主要采用铂类为基础的化疗,但不同方案取得的临床效果参差不齐［3］。顺铂属于金属铂类络合物,可以通过与DNA 产生链内式链间交联,抑制蛋白质与DNA 合成,发挥出非特异性抗肿瘤功效［4］。培美曲塞二钠是一种抗叶酸制剂,其通过干扰细胞中叶酸依赖性代谢过程,阻断细胞复制途径,继而抑制肿瘤生长,达到抗肿瘤的功效［5］。为了进一步完善晚期肺癌患者的治疗方案,本研究选取商河县人民医院收治的98 例晚期肺癌患者作为研究对象,探讨培美曲塞二钠与顺铂联合在此类患者中的应用效果及对肿瘤标志物的影响,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021 年8 月～2022 年7 月商河县人民医院收治的98 例晚期肺癌患者作为研究对象,按照随机数字表法分为对照组与研究组,每组49 例。对照组中男26 例,女23 例；年龄40～76 岁,平均年龄(58.60±7.02)岁；平均体质量指数(22.58±2.45)kg/m2；病理类型：腺癌22 例,鳞癌23 例,大细胞癌4 例；原发肿瘤-局部淋巴结-远处转移(TNM)分期：Ⅲ期29 例,Ⅳ期20 例。研究组中男27 例,女22 例；年龄42～78 岁,平均年龄(58.62±7.82)岁；病理类型：腺癌23 例,鳞癌22 例,大细胞癌4 例；TNM 分期：Ⅲ期28 例,Ⅳ期21 例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本次研究已告知患者及其家属完全知情同意；研究方案取得了商河县人民医院伦理委员会的批准。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①符合《中国原发性肺癌诊疗规范(2015 年版)》［6］对于肺癌的诊断标准,且有化疗指征；②经病理检查证实为非小细胞肺癌,预计生存时间>3个月；③TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期；④卡氏功能状态(KPS)评分>60 分；⑤有可测量的病灶；⑥患者生命体征平稳,具有良好的沟通能力。

1.2.2 排除标准 ①肝肾功能不全；②血液系统疾病；③合并其他恶性肿瘤；④免疫系统疾病；⑤有大咯血风险；⑥呼吸功能代偿不全、肺气肿；⑦妊娠或哺乳期女性；⑧患有精神疾病。

1.3 方法 两组均接受化疗治疗,对照组应用吉西他滨(南京正大天晴制药有限公司,国药准字H20093404,规格：1.0 g)联合顺铂(江苏豪森药业集团有限公司,国药准字H20040813,规格：6 ml∶30 mg×5 支)治疗,吉西他滨1000 mg/m2,d1,静脉滴注；顺铂200 mg/m2,d1～d3,静脉滴注；3 周为1 个化疗周期,共治疗2 个周期。研究组应用培美曲塞二钠(扬子江药业集团有限公司,国药准字H20143380,规格：0.5 g)联合顺铂治疗,培美曲塞二钠500 mg/m2,d1,静脉滴注；顺铂200 mg/m2,d1～d3,静脉滴注；3 周为1 个化疗周期,共治疗2 个周期。

两组化疗前1 周口服叶酸(北京斯利安药业有限公司,国药准字H10970079,规格：0.4 mg×93 片),0.4 mg/次,1 次/d,持续1 周；化疗开始后口服地塞米松(天津信谊津津药业有限公司,国药准字H31020793,规格：0.75 mg×100 片),4 mg/次,2 次/d,持续3 d。

1.4 观察指标及判定标准 比较两组临床疗效、不良反应发生情况及治疗前后肿瘤标志物(血清CA125、CEA、TK1)水平。

1.4.1 临床疗效判定标准 参照实体瘤疗效标准(RECIST)1.1［7］中的标准对两组患者的临床疗效予以评价,并将疗效划分为完全缓解(病灶全部消失)、部分缓解(病灶缩小≥30%)、稳定(病灶缩小<30%,增加<20%)、进展(有新病灶或病灶增加≥20%)4 个等级。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.4.2 肿瘤标志物 治疗前及治疗2 个周期后分别采集患者静脉血3～5 ml,高速离心后分离血清,以电化学发光法对两组患者的血清CA125、CEA、TK1 进行检测。

1.4.3 不良反应 记录并比较两组患者的不良反应发生情况,包括血小板减少、肝功能异常、胃肠道反应、中性细胞减少、发热。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 研究组治疗总有效率67.35%高于对照组的44.90%,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较［n(%)］

2.2 两组治疗前后肿瘤标志物比较 治疗前,两组血清CA125、CEA、TK1 水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2 个周期后,研究组血清CA125、CEA、TK1水平均低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后肿瘤标志物比较()

表2 两组治疗前后肿瘤标志物比较()

注：与对照组治疗2 个周期后比较,aP<0.05

2.3 两组不良反应发生情况比较 两组血小板减少、肝功能异常、胃肠道反应、中性细胞减少、发热发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较［n(%)］

3 讨论

肺癌属于临床常见的恶性肿瘤,现主要采用以铂类为基础的双药化疗方案治疗,但不同用药方案取得的临床效果有所差异［8,9］。顺铂是临床常用的化疗药物,其作为细胞周期非特异性药物,可以对抗多种实体肿瘤。顺铂通过与DNA 结合,引发交叉接连,继而抑制DNA 复制过程与细胞有丝分裂,促进肿瘤细胞凋亡［10］。培美曲塞二钠属于多靶点叶酸拮抗药,通过破坏细胞中叶酸依赖性的代谢程序,阻断细胞复制途径,发挥出广谱抗肿瘤活性作用［11］。有体外研究发现,培美曲塞二钠对于二氢叶酸还原酶、胸苷酸合成酶、甘氨酸核糖苷甲酰基转移酶等均具有抑制作用,参与嘌呤核苷与胸腺嘧啶核苷的生物再合成［12］。同时,培美曲塞二钠血药浓度随着用药剂量成比例增加,肾功能正常者药物清除半衰期为35 h,与维生素B、顺铂等药物联合应用后对于药代动力学无明显干扰［13］。本文研究显示,研究组治疗总有效率67.35%高于对照组的44.90%,差异具有统计学意义(P<0.05)。顺铂作为周期非特异性抗肿瘤药物,能够与DNA 上胞嘧啶与鸟嘌呤连接,干扰DNA 的复制,破坏肿瘤细胞的结构与功能；培美曲塞二钠可以从多个靶点对关键酶活性进行抑制,减少胸腺嘧啶核苷生物与嘌呤合成,干扰肿瘤细胞RNA 与DNA 合成。两种药物协同作用,进一步增强了晚期肺癌患者的治疗效果。

血清肿瘤标志物是评估恶性肿瘤的可靠指标,主要由肿瘤细胞合成与释放,可以反映肿瘤病灶的生长情况。一些研究发现,晚期肺癌患者治疗效果与CA125、CEA 等肿瘤标志物水平呈正相关性［14,15］。CEA 是一种光谱性肿瘤标志物,主要在细胞浆中形成,通过细胞膜分泌进入体液；CA125 的结构与纤维溶媒前体类似,对于纤维蛋白降解具有抑制作用,可以影响肿瘤细胞的转移与增生；TK1 在正常人体内含量极微,而在细胞过度增殖时,其活性与含量会出现高水平表达。本文研究中,治疗2 个周期后,研究组血清CA125、CEA、TK1 水平分别为(44.52±8.50)U/ml、(34.52±8.89)ng/ml、(2.15±0.89)pmol/ml,均低于对照组 的(73.50±7.89)U/ml、(49.70±9.02)ng/ml、(3.17±0.90)pmol/ml,差异具有统计学意义(P<0.05)。可见,培美曲塞二钠与顺铂联合应用能够有效促进肿瘤细胞坏死,降低血清肿瘤标志物水平,抑制疾病进展。在不良反应比较中,两组血小板减少、肝功能异常、胃肠道反应、中性细胞减少、发热发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。此结果证实培美曲塞二钠与顺铂联合治疗并未增加不良用药风险,安全性较为理想。

综上所述,培美曲塞二钠与顺铂联合治疗晚期肺癌效果确切,可以有效改善肿瘤标志物,具有临床推广价值。由于本次研究未进行随访,所以关于培美曲塞二钠与顺铂方案对晚期肺癌患者远期生存率的影响需要延长观察时间进行论证。