药物的“保镖”

李奕　王军

航空母舰是战斗力很强的战舰，也是一个国家综合实力的体现，但其自身防护力并不很强，所以要配备其他舰艇作为“保镖”。保护一只航空母舰，水下要有潜艇，水上要有防空型导弹巡洋舰、反潜型导弹驱护舰等，以防止天上和海底的攻击。

与之相似，药物也有类似情况。如青霉素杀灭病菌，力量超强。但是这些被青霉素杀灭的细菌并没有坐以待毙，而是进化出了对抗青霉素的化学武器（β-内酰胺酶）而成为耐药菌。欲要青霉素正常发挥杀菌作用，就要给青霉素配备能拮抗B -内酰胺酶的“保镖”。

原来，细菌为了保护自身，保持正常形态，维持渗透压，外围需要有一层细胞壁。细胞壁是由两股改变氨基糖的线性多糖链，通过肽链交互联结而成。在这交互联结过程中，转肽酶的作用不可缺少。好比是一座城市为了保护自己而要建造城墙，线性多糖链好比是城砖，肽链好比是黏合城砖的灰浆，而转肽酶好比是和灰浆的水。只有三者齐备，城墙才能建成。青霉素（包括头孢类、阿莫西林等，同属于β-内酰胺类抗生素）杀菌的作用靶点在转肽酶。是以其自身的β-内酰胺环和转肽酶结合，使转肽酶失活，妨碍肽链进行交互联结，阻止细胞壁的形成。细菌不能形成细胞壁，不能维持渗透压，就会发生裂解而死亡。

耐药菌分泌的β-内酰胺酶，可以使β-内酰胺环裂解而遭破坏，失去抗菌活性——这就是此类细菌耐药的主要原因。

既然细菌的武器进化了，药物也要相应跟着升级，要给β-内酰胺环配备“保镖”。这些保镖必须够抑制、阻断β-内酰胺酶的活性，使β-内酰胺酶失活。破坏了β-内酰胺酶的活性，也就保护了β-内酰胺环的杀菌活性。

目前开发出来的β-内酰胺酶抑制剂有他唑巴坦、克拉维酸、舒巴坦等。已经成为口服药品制剂的，有阿莫西林／克拉维酸钾分散片，这是由阿莫西林与克拉维酸钾以7：1配比组成的复方制剂。其他还有针剂哌拉西林钠／他唑巴坦钠（每瓶含哌拉西林2.0克，他唑巴坦0.25克）、头孢哌酮／舒巴坦等。由于保护得力，增效明显，这类抗生素得以重振雄风。如头孢哌酮与舒巴坦合用的药效，比单独应用头孢哌酮要高出4倍。

不仅是抗生素，抗病毒的药品也需要“保镖”。如美国辉瑞生产的抗新冠病毒药玛特韦片／利托那韦片。由新型抗病毒药物“奈玛特韦片”和“利托那韦片”包装组成。奈玛特韦虽然可以阻止新冠病毒复制，但易因代谢而损耗；而利托那韋可以减少奈玛特韦的代谢损耗，从而升高奈玛特韦的血药浓度，当了奈玛特韦的“保镖”。

在减少药物损耗，提高药效方面，最典型的是左旋多巴。左旋多巴是治疗帕金森病的重要药物。帕金森病的主要病理机制是脑中缺少多巴胺，左旋多巴可以到脑内转化为多巴胺，发挥治疗作用。然而令人沮丧的是，患者吃进的左旋多巴还没有到达脑内，一路上就被多巴脱羧酶损耗掉绝大部分，真正进入脑内发挥治疗作用的仅有百分之一，浪费之巨不可谓不惊人。所以要为左旋多巴搭配个保驾护航的“保镖”，打击多巴脱羧酶的工作积极性，抑制过快的催化效率。为此，药理学家们“聘请”了多巴脱羧酶抑制剂“苄丝肼”来当左旋多巴的“保镖”，通过苄丝肼对多巴脱羧酶的抑制，可以减少损耗，使更多的左旋多巴进入脑中，以补充多巴胺。目前常用的美多巴，就是两药按4：1的比例配制而成的复方制剂。由于增加了苄丝肼而能够增效减副，美多巴成为目前治疗帕金森病的最基本、最有效的药物。

假如说青霉素、奈玛特韦片、左旋多巴等是治病的主角，苄丝肼、舒巴坦、利托那韦片等就是配角。但就治疗效果来说，这些配角是必不可少的。犹如演戏只有主角、配角两者配合默契，才能使演出精彩；药物治疗如果单独应用疗效不佳时，也必须选对“保镖”，科学配伍，提高疗效。