先天性肝外门体分流的研究进展

王 莹， 徐声润， 余 荻， 杨晋辉， 常 江

昆明医科大学第二附属医院 消化内科， 昆明 650101

先天性肝外门体分流(congenital extrahepatic portosystemic shunt, CEPS)是一种罕见的先天门静脉系统畸形，其特点为门静脉血部分或全部绕过肝脏而通过异常分流道进入体循环。Abernethy在1793年对一不明死因的女童进行解剖时首次描述该病，因此CEPS又称Abernethy畸形[1]。

截至2021年10月，CEPS全球仅有703例报道[2]，男女比约为1.2∶1，其中半数以上患者的诊断年龄小于18岁。笔者查阅知网、万方和维普数据库，并排除重复报道及非本病案例后，发现国内仅有82例CEPS报道，男女比接近1∶1，虽仍多见于儿童，但也有28周胎儿和81岁CEPS患者的相关报道[3-4]。由于部分患者因分流较小而无临床症状，其可能至死也未得到确诊，加之该病罕见易致误诊，所以CEPS的实际发病率仍不明确。

目前CEPS的研究多为个案报道，对患者的管理意见仍未统一。本文对国内外报道的CEPS病例特点及诊疗要点予以总结，以期为该病的诊治提供参考依据。

1 发病机制

正常情况下，妊娠第4～10周时，胚胎卵黄静脉形成3个吻合支，退缩后的右卵黄静脉形成门静脉，同时卵黄静脉与脐静脉吻合，胎盘静脉血经脐静脉汇入体循环。White等[5]提出了CEPS的发生机制，即卵黄静脉过度退缩或退缩不全、胚胎早期脐静脉被过度吸收、卵黄静脉与脐静脉吻合失败，均可致最终肝内门静脉灌注不足且发育不良。另外，胎儿左脐静脉与下腔静脉(IVC)有直接交通支，在出生后15～20 d自然闭合，而由于其闭合失败加之门静脉缺失，肠道血流则通过异常分流道汇入体循环[6]。

2 病理特点及分型

CEPS病理的3个关键特征为：(1)细小门静脉缺失，大中型门静脉发育不良或缺失；(2)畸形门静脉周围肝组织纤维化；(3)肝动脉扩张、肥厚，动脉重塑[7]。此外，门静脉灌注不足和肝动脉血流代偿性增加会导致肝实质结构改变——缺血区肝细胞气球样变性和脂肪变性，最后导致部分肝萎缩[8-9]。灌注良好的大动脉分支区域细胞过度生长而形成肝脏结节，其病理活检大部分为良性，按数量从多到少分别为：局灶性结节性增生、结节性再生性增生、肝细胞腺瘤、肝血管瘤[10]。

虽然CEPS的分流血液最终均注入腔静脉系统，但其异常吻合类型多种多样，除门静脉与IVC直接交通外，分流还可发生于门静脉属支[如胃静脉、脾静脉(SV)、肠系膜上静脉(SMV)、肠系膜下静脉、附脐静脉、痔静脉]与IVC属支(如肾静脉、髂静脉、睾丸静脉、奇静脉)之间。

根据门静脉缺如程度的不同，Morgan等[11]提出了CEPS的两种分型。Ⅰ型(完全分流)：肝内完全无门静脉血灌注，所有胃肠静脉血全部分流至IVC。Ⅰ型还可分为Ⅰa型和Ⅰb型，Ⅰa型的SMV和SV分别汇入IVC，而Ⅰb型则是SMV与SV汇合成一条静脉干后再共同注入IVC，换言之，Ⅰb型是门静脉与IVC异常连接，而Ⅰa型的门静脉从未真正形成。Ⅱ型(部分分流)：部分门静脉血经异常分支汇入腔静脉系统，部分血流仍能通过发育不良但尚通畅的门静脉灌注肝脏(图1)。因为Ⅱ型CEPS肝内仍存留部分血供，临床症状较轻且发病年龄普遍晚于Ⅰ型，Ⅰ型更易合并肝脏结节及其他脏器畸形[12]，但同时，Ⅱ型CEPS患者诊断时更易因活性物质长期代谢障碍而发生肝性脑病(HE)、肝肺综合征(HPS)等。近年来不断有学者[10,13]根据分流血管的不同而提出其他分型以适应不同手术方式并辅助评估预后。

注：SV，脾静脉；SMV，肠系膜上静脉；IVC，下腔静脉；PV，门静脉。

3 临床表现及并发症

CEPS患者临床表现多样。其一是不同程度的肝功能受损表现，如消化不良、黄疸、出血贫血等；其二是分流血管代偿性扩张并破裂造成呕血、便血、痔疮出血等。然而，多数患者以并发症为首发症状就医。

3.1 肝脏结节 肝脏结节发生率高达40%～65%[10]。其病理特征如前所述，少数患者的肝脏结节发展为肿瘤，其中腺瘤多见于女性，肝癌多见于男性[13]，多发与单发结节比例约7∶3[14]。

3.2 肝性脑病(HE) HE发生率约为15%，多呈慢性且轻症，仅表现为心理智力测试轻度异常、持续认知功能障碍及行为异常[15]，少数为发作性或Ⅲ期及以上HE[2]。检查结果主要特点是高氨血症及脑电图异常。HE的发病主要取决于分流比和患者年龄[10]。一方面，分流比为30%～60%的患者在突发事件(如感染、便秘、消化道出血等)后易发生HE，而分流比大于60%的患者其自发性HE的发生风险较高[16]；另一方面，儿童多因症状轻微不易被发现，而随着年龄增大，细小吻合支不断增宽，使得分流比逐渐增大[16-17]；且大脑老化、血脑屏障功能和大脑储备下降，均使中老年CEPS患者更易并发HE。

3.3 肺部并发症 肺部并发症包括HPS和肺动脉高压。10%～30%的CEPS患者会发生HPS，部分患儿的首发症状即为原因不明的低氧血症[18]。HPS主要是由于肠源性肺血管扩张物质未经肝脏完全代谢便转移到体循环，导致肺血管扩张、通气-血流比失调、动静脉分流等，表现为缺氧所致的一系列症状，如发绀、杵状指、呼吸困难等[18-19]。同样，血管活性物质代谢失调亦会导致长期肺血管收缩引起肺动脉高压[20]，从而产生呼吸困难、晕厥及右心衰相关症状等。

3.4 心脏畸形 卵黄静脉不仅影响门静脉发育，还与胚胎时期心脏的发育密切相关[12]。心脏畸形为CEPS(尤其Ⅰ型)最常见的脏器畸形，包括：室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭、卵圆孔未闭[10]、法洛四联症、先天性肥厚型心肌病、三尖瓣闭锁、主动脉瓣狭窄等。

3.5 其他并发症 门静脉发育不良会影响胎儿原始胆管的发育[21]，造成胆道闭锁、先天性胆总管畸形、胆总管囊肿、肝内胆囊、Caroli病(先天性肝内胆管扩张症)等；吻合支代偿性淤血还会造成其他少见情况，如肾囊性疾病、泌尿生殖系统局部肥大等[10,13]；各种活性物质的异常灭活与沉积会引起各种罕见并发症，如高胰岛素血症、甲状腺功能减退症、高雄激素血症、肾小球肾炎等[13,22-23]。

4 辅助检查

4.1 实验室检查 包括肝酶升高(多为轻度)、胆红素升高、凝血功能异常、白蛋白水平下降、半乳糖水平升高、高血氨等。

4.2 超声 以其简便、安全、经济的特点可作为初步检查。CEPS的超声特点为：肝内门静脉血流信号减弱或缺失，肝动脉肥大，肝实质内局灶性病变伴边缘低回声信号[24]。

4.3 CT和MR 二者均有助于明确CEPS的诊断。MR在显示血管畸形的同时还能够评估肝脏局灶性病变，可作为首选检查。特点为：肝内门静脉管腔闭塞、狭小、迂曲；肝外门静脉系统淤血扩张；肝外异常分流血管通向IVC；肝脏单发或多发结节[13,25]。

4.4 血管造影 数字减影血管造影曾是诊断金标准，表现为：肝内门静脉畸形或不显影，门静脉干及其分支闭塞或变细；肝外门静脉分流道迂曲扩张；SMV部分或完全不向门静脉回流；IVC在分流道汇合处及近心段增宽；代偿性肝动脉增粗。但因有创性及放射性，数字减影血管造影现已被增强CT取代。另外，CT血管造影及MR管造影不仅放射性减小，亦可完整显示门静脉主干和分支畸形以及增粗的肝动脉，并能准确测量门静脉内径，成为明确诊断及分型的重要检查方法。

4.5 球囊闭塞静脉造影 近年来，许多隐匿性Ⅱ型CEPS患者相继被发现[26-27]，部分仅通过CT或MR被诊断为Ⅰ型的CEPS患者，在利用球囊试验性闭塞分流血管后进行造影，均被发现残存肝内门静脉细小分支。因为Ⅰ型CEPS患者目前唯一的治疗手段是肝移植，故准确评估肝内门静脉的存在及通畅与否极为关键。

4.6 肝活检 CEPS肝组织病理特点如前所述。若异常分流不能通过影像学清楚显示，或根据影像学及病史不能完全排除继发性门静脉闭塞的可能，亦或需要明确并发肿瘤性质的良恶时，肝活检则起到了不可替代的作用。

5 诊断

首先，CEPS的诊断需排除其他可能造成患者症状的常见病。其次，研究者[9]建议出现以下原因不明的症状可以高度怀疑Abernethy畸形：(1)肝功能异常；(2)肝脏单发或多发结节；(3)血氨增高，但无明显肝功能异常和门静脉高压；(4)便血但无门静脉高压和食管胃底静脉曲张；(5)呕血、脾肿大、脾功能亢进，但肝功能基本正常。可利用影像学检查明确诊断。最后根据门静脉是否完全缺如确定其分型。

6 鉴别诊断

由于CEPS的罕见性和非特异性症状，该病常被误诊，因此CEPS与其他导致门静脉高压及获得性门体分流的疾病相鉴别尤为关键。

6.1 肝硬化 肝硬化患者常存在基础病因，有肝功能异常及门静脉高压的两大症群表现，其最重要的影像学特点是门静脉及SV增宽，肝包膜厚且肝表面轮廓不规则，肝脏密度增高。而CEPS则多发生于青少年不明原因的肝功能异常，特点为肝内门静脉管腔闭塞狭小，肝外门静脉扩张迂曲。

6.2 门静脉海绵样变(CTPV) CTPV是指门静脉主干和/或分支完全或部分阻塞造成门静脉高压，从而在门静脉周围代偿性形成大量侧支循环血管丛，该病表现为反复呕血和/或柏油样便，其他临床症状相对不明显。它与CEPS的主要区别是无粗大的肝外门腔分流道，影像学检查可见正常门静脉变窄或中断，肝门区出现迂曲扩张的静脉网，可伴动脉期肝实质周边区域斑片样高灌注影。

6.3 先天性肝内门体分流(CIPSS) CIPSS与CEPS合称为先天性门体分流[12]，CIPSS是门静脉分支与肝静脉之间的异常连接，而CEPS的分流血管则在门静脉主干入肝前已经形成。二者临床表现相似，可通过影像学检查鉴别。

7 治疗

目前关于CEPS的手术干预指征尚不明确，原则上提倡根据症状严重程度、分型及并发症决定治疗策略。对于无症状患者，多建议保守治疗，包括生活方式的改变(适当限制蛋白质和非必须药品的服用等)以及保肝治疗，并密切随访。但考虑到并发症的严重性，也有研究者[24]表示，预防性关闭分流可阻止无症状患者疾病的进展，甚至能逐渐提高Ⅰ型CEPS患者的门静脉系统压力，进而使部分完全闭塞的门静脉分支重塑并开放。而对于有临床症状的患者，Ⅰ型CEPS目前唯一的治疗方案是肝移植，其强烈推荐的干预指征主要为肝脏结节(多灶性或生长迅速或确诊恶性)、持续高氨血症、肺部并发症[28]；Ⅱ型CEPS则多采用关闭分流方案，关闭分流能有效阻止严重并发症(尤其HE)的进展，治疗手段包括介入栓塞(如球囊导管闭塞下逆行性静脉栓塞术)[29]及结扎分流血管。考虑到操作易行程度及治疗效果，首选介入栓塞[30]，但若存在分流血管短、宽等情况难以行栓塞治疗时可采用手术结扎。

此外，对于肝脏恶性肿瘤还可进行部分肝脏切除。欧洲肝病学会良性肝肿瘤管理临床实践指南[31]指出，若局灶性结节性增生合并有基础血管性肝病，建议保守观察；若伴有临床症状或肿块进行性增大，则建议手术治疗[32]。并且，CEPS偶有发展至恶性肝脏肿瘤报道[12，33]，最年轻者仅为1岁男童[34]，因此即使最初诊断为良性肿瘤，也建议每半年进行一次随访[14]。

值得注意的是，一次性关闭分流很可能造成急性门静脉高压，故建议试验性关闭分流[35-36]，若阻断分流15～20 min后门静脉压持续小于25 mmHg[30]，且关闭前后压力差小于10 mmHg[35]，可以一次性关闭分流。否则，建议先结扎部分分流血管，待肝内门静脉压力逐渐降低后，于6～12个月内二次关闭分流[35，37]。另外，为避免分流阻断术后血栓形成，可预防性抗凝治疗并密切监测凝血指标。CEPS患者的诊治流程可见图2。

图2 CEPS诊治流程

8 筛查

Achiron等[38]通过回顾先天性门静脉异常胎儿的超声检查结果，提出CEPS可在出生前被发现并诊断。由于妊娠20周胎儿的门静脉在超声下的显现率已达94%，Sinkovskaya等[39]建议在孕中期采用“五步分析法”对胎儿静脉系统进行超声检查。Yagel等[40]还简化出“三平面”超声筛查法以尽早发现孕中期胎儿静脉系统相关畸形。

此外，有学者[7]提出CEPS发生的根本原因可能是染色体变异。Sorkin等[41]发现CEPS患者的肝结节恶变与β-catenin(一种原癌基因)突变相关，而Benedict等[34]还在CEPS患者肝癌组织活检中发现谷氨酰胺合成酶强阳性，而谷氨酰胺合成酶表达是Wnt/β-catenin信号通路异常激活的可靠标志[42]。以上研究均表明CPES患者肝脏肿瘤的发生可能与早期基因突变有关。但由于病例数量限制，目前关于其基因及染色体变异的研究极少，期待未来基因检测及产前筛查的发展能够辅助CEPS的早期诊断。

9 小结

总而言之，由于影像学技术的发展、医务人员对CEPS了解程度的增加，该病的相关报道在逐年增多，但其发病机制、分型标准、临床诊疗仍有待更深入的探究。期待未来在相对大规模的研究基础上，CEPS的诊治流程及个体化管理方案能得到进一步细化及规范。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：王莹负责查阅文献，撰写文章；徐声润、余荻提供修改意见并参与修改；杨晋辉指导选题及写作思路；常江提供修改意见并最终定稿。