非典型纤维黄色瘤和皮肤未分化多形性肉瘤临床病理特点、诊断与鉴别

漆燕 廖文华 贾维 刘欣雅 龙琼先

(南充市中心医院病理科，四川 南充 637000)

非典型纤维黄色瘤(Atypical fibroxanthoma, AFX)是一种较为少见的中间型肿瘤，好发于老年男性，通常与慢性紫外线暴露有关，典型部位为头面部皮肤，完整切除后几乎不复发，罕见转移。其起源至今仍有争议，目前归类为分化尚不确定的软组织肿瘤[1]。未分化多形性肉瘤(Undifferentiated pleomorphic sarcoma,UPS)以往称为恶性纤维组织细胞瘤(Malignant fibrous histiocytoma,MFH)，当病变主体在皮肤真皮层并累及皮下时，也称为多形性真皮肉瘤(Pleomorphic dermal sarcoma,PDS)，它是一种镜下与AFX具有相似的病理和免疫表型特征的恶性肿瘤，有较高的复发率和转移潜能[2]。AFX以往也称为浅表性MFH。AFX很少复发或转移，与UPS不同，准确的诊断是临床治疗的必要前提。镜下AFX 表现为真皮内结节，组织学以多形性梭形细胞及上皮样细胞为主，单核或多核瘤巨细胞常见，不累及皮下组织，体积常<2 cm，核异型性明显，核分裂象易见[3-6]。UPS镜下肿瘤细胞形态虽然与AFX相似，但其病变部位深，体积常>3 cm，累及皮下脂肪组织甚至穿透筋膜、肌肉，常见出血、坏死、脉管或神经侵犯等恶性肿瘤指征[7-11]。本研究复查了我院近5年所有诊断为AFX/浅表性MFH和UPS/MFH的皮肤病变，记录其临床、病理和免疫组化特征并随访，以期提高对这两种肿瘤的认识及鉴别诊断。随后，本研究聚焦于肿瘤细胞类型等组织学特征，试图进一步分析这两种肿瘤的复发风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年～2020年诊断为AFX、浅表性MFH、MFH、UPS的皮肤病检手术切除标本。纳入标准：有完整的临床数据、有代表性的肿瘤组织以及免疫组化结果支持；对于复发的病例只选取诊断最明确的一次。将AFX与浅表性MFH归为AFX组，将MFH与UPS归为UPS组。所有资料归类修订后，共有26例符合研究条件。临床参数有患者的性别和年龄、病变部位、手术类型以及是否复发或转移。

1.2 方法 复查所有收集病例的病理切片，并记录以下病理参数：肿瘤最大直径；细胞成分类型，如多形性，上皮样，梭形及其他罕见类型；是否有溃疡、坏死、脉管侵犯、神经周围侵犯；是否浸润皮下组织，当肿瘤局部超过真皮网状层时，并细分是呈局灶性或弥漫性浸润；肿瘤切缘情况；免疫组化染色结果以及是否有任何邻近肿瘤存在。采用Fisher确切概率法检验构成比差异，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点 4例AFX年龄73～89岁，中位年龄74.5岁，平均年龄78岁，其中2例男性，2例女性，病变分别位于右面部(2例)、右颞部(1例)、鼻唇沟(1例)；22例UPS年龄21～82岁，中位年龄64.5岁，平均年龄62岁，其中20例男性，2例女性，病变分别位于大腿(10例)、手臂(4例)、胸腹壁(4例)、外耳部(1例)、肩胛部(1例)、臀部(1例)、小腿(1例)。23例患者获得随访，4例AFX中1例局部复发，未发现转移；19例UPS中6例局部复发，1例区域淋巴结转移。见表1。

表1 AFX与UPS的临床资料

2.2 病理检查

2.2.1 巨检 AFX病灶最大径1.5～2.6 cm，其中3例皮肤表面可见溃疡形成，肿块切面灰白、灰黄，质中，边界较清；UPS病灶最大径3.0～16.5 cm，大部分皮肤表面隆起，其中6例可见溃疡形成，肿块切面灰白，质中，可见出血、坏死，大部分肿块边界尚清，部分边界不清。

2.2.2 镜检 AFX肿瘤主体位于真皮层，细胞多形性明显，可见核分裂象，包括病理性核分裂。其中3例为多形性梭形细胞、卵圆形细胞和多核巨细胞混合为主，瘤细胞排列杂乱(图1A)，1例以胖梭形细胞为主，多核巨细胞不明显，瘤细胞束状排列(图1B)；肿瘤细胞均紧邻表皮，无境界带，其中3例皮肤表面可见溃疡形成(图1C)，溃疡形成与肿瘤最大径无显著相关性(P>0.05)(表2)；3例局限于真皮网状层内，1例局灶性膨胀性侵及皮下脂肪组织浅层(浸润深度为0.2 mm)；均切缘阴性，无坏死、脉管及神经侵犯，皮肤真皮层均可见日光性弹力纤维变性。UPS镜下形态类似于AFX，但大部分病例肿瘤主体位于皮下组织，累及皮肤真皮层，6例累及皮肤浅层，可见溃疡形成，细胞异形性明显，可见明显核仁，病理性核分裂易见；以梭形细胞、上皮样细胞和瘤巨细胞混合为主15例(图2A)，多形性梭形细胞为主7例(图2B)，瘤巨细胞不明显；3例主体位于真皮层，局灶性浸润，浸润深度约2～3 mm，19例为弥漫性浸润，其中5例侵及周围肌肉组织；3例有脉管侵犯(图2C)，3例切缘阳性，9例可见坏死，未见神经侵犯及相关皮肤病变。

图1 AFX镜下形态特点

图2 UPS镜下形态特点

表2 AFX与UPS的病理资料

2.2.3 免疫表型 AFX和UPS免疫组化结果较为相似，仅从免疫组化的角度并不能区分两者，各组不同细胞类型和浸润水平的病例免疫标记表达无明显差异，见表3。免疫标记Vim、CD10、CD68、CD99常强阳性表达，PCK、CD34、Des、S100等标记的应用可以鉴别梭形细胞鳞癌、血管肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性黑素瘤等，所以充分的免疫组化是很必要的。根据病理形态学和免疫组化技术，本研究制作了皮肤AFX和PDS/UPS简易的诊断流程图(图3)，希望在实际工作中，当考虑AFX或PDS/UPS等皮肤肿瘤时，鉴别思路更清晰。

表3 AFX和UPS免疫组化结果

图3 皮肤AFX和PDS/UPS简易诊断流程图

2.3 复发及转移 AFX局限于真皮层的3例均未复发，局灶性浸润1例(浸润深度为0.2 mm，其细胞类型为梭形细胞为主)局部复发，未发现转移；UPS/MFH 6例(4例细胞类型为梭形细胞为主)局部复发，1例区域淋巴结转移。将所有有病例进行统计分析发现，表现为梭形细胞为主的病例比多形性/混合细胞形态为主的有更频繁的局部复发现象，切缘状态也与复发也显著相关(P<0.05)。

3 讨论

最近的研究显示，AFX不再被认为是一种纤维组织细胞肿瘤，而是由紫外线诱导的遗传损伤而产生的真皮成纤维细胞性肿瘤[3]。关于AFX的病理诊断，是否有皮下浅层受累，研究观点稍有差异[1,3-5]。本次分析中发现，AFX局限于真皮层的3例AFX均未复发，局灶性浸润1例局部复发，说明当肿瘤侵及皮下组织时，其复发风险升高。这更支持非典型纤维黄色瘤这一术语仅用于局限于真皮内的肿瘤，即使形态相似，只要肿瘤蔓延到皮下组织或者肿瘤主体位于皮下并向表面延伸至真皮，排除其他诊断后都使用多形性真皮肉瘤(PDS)或者未分化多形性肉瘤(UPS)这一观点[1,5]。但由于AFX发病率较低，本次病例样本较少，无法进行统计学分析，所以需要更多的大样本研究支持这一观点。

在本次研究中，AFX复发主要发生在有浸润的病例，与其他研究结果一致[15-16]。AFX和UPS共7例复发，有5例的细胞类型均为梭形细胞为主，2例为多形性/混合细胞形态为主，表现为梭形细胞为主的病例有更频繁的局部复发现象，与Cesinaro等[2]研究结果相似。此外，有研究报道了11例“转移性非典型纤维黄色瘤”，其中至少7例浸润皮下组织，8例为梭形细胞形态为主，其余病例部分为梭形细胞形态[17]。这些结果表明，梭形细胞的形态可能与更具侵袭性的生长模式和随后的复发、转移行为有关。然而，另一项研究将未分化多形性肉瘤(UPS)，在组织学上细分为两个主要组，即多形性/混合细胞形态为主和梭形形态为主，却未发现两组间的明显差异[18]。这些差异可能与各研究者采用的标准不同，也可能是各组病例数量差异较大造成的统计学偏倚。虽然已经有转移性AFX的病例被报道[19-20]，但是这可能是研究使用了不同的诊断标准，将UPS/PDS诊断为AFX，还可能是在较早的研究中肿瘤的免疫组化标记较少，未完全排除梭形细胞鳞癌、恶性黑素瘤、平滑肌肉瘤等。

AFX和UPS都是排除性诊断，目前未发现特异的免疫标记，从本次免疫组化的结果来看，没有发现两者间的明显差异，不同细胞类型的表达较为相似，仅从免疫组化的角度并不能区分两者，但充分的免疫组化是很必要的，这主要是为了避免误诊为其他肿瘤，如梭形细胞鳞癌、黑色素瘤等。目前分子研究发现这两种肿瘤中有相似的基因改变[21-22]，这使得AFX被认为是发生在皮肤的PDS/UPS的“非浸润性前体”或浅表型[15]，AFX和PDS/UPS属于一个共同的肿瘤谱系，代表了一系列具有相似的组织病理学、免疫表型和分子特征的肿瘤[23]。Toll等[24]评估了AFX和PDS病例中免疫标记物—上皮间充质转化(EMT)的表达，结论是EMT在这些肿瘤的发展中不起作用。而最近的一项研究发现AFX中EMT表达上调，由于EMT与肿瘤进展和转移相关，笔者认为这可以解释AFX和PDS/UPS中观察到的复发或更少见的转移现象[25]。但这项研究涉及病例较少，也没有随访数据，作为证据并不充分。这表明EMT在AFX和PDS/UPS中表达上调的假设，特别是具有梭形细胞/肉瘤样形态的AFX和PDS/UPS，可能有待进一步研究。准确地识别AFX，特别是将其与其他真性肉瘤区分开，可以减轻患者心理负担、避免过度治疗，具有重要的临床实践价值。同时应该严格诊断标准，对于体积较小、形态不典型的PDS和UPS也应避免误诊为AFX或其他中间型肿瘤，从而耽误随访、治疗。

4 结论

AFX和PDS/UPS的镜下肿瘤细胞形态与免疫标记结果较为相似，但两者临床上好发年龄、部位不同。同时，病理学上后者有明显的浸润、坏死、脉管侵犯等恶性指征，有助于两者鉴别；与其他相似的皮肤梭形细胞肿瘤鉴别依赖于病理组织学和充分的免疫标记检查；肿瘤大小和切缘情况是预后判断的有用指标，此外，梭形细胞的形态似乎更具侵袭性，更易复发。根据镜下肿瘤细胞形态对肿瘤进行分组，可能有助于预后判断。