重要药物中间体的合成与生产工艺研究进展

＊王效杰

（1.沧州那瑞化学科技有限公司 河北 061100 2.河北省糖尿病和精神疾病药物中间体重点实验室 河北 061100）

在我国科学技术呈现良好进步态势的过程中，各类医药被开发出来，造福于人类，对医药生产领域也提出了更高的要求。医药领域需具有精细化生产的基本特点，在行业内，完成高质量的药物中间体生产工作，以新型、有效的医药中间体，作为生产药品的主要原料，确保在生产药物时，中间体方面不存在任何问题，才可使重要药物的生产获得理想的前景。结合此实际问题，针对重要药物中间体的合成与生产工艺展开细化分析，精准把握重要药物中间体的合成问题与生产工艺，使重要药物中间体的合成工作获得理想成效，提升重要药物中间体的生产工艺水平。

1.药物中间体的基本概念

随着我国医药行业的蓬勃发展，关于药物中间体的合成与生产问题得到了更多的关注和重视。在重要药物的合成过程中，中间体作为关键化学原料和产品，有着不容忽视的显著价值，药物中间体生产企业拥有良好的前景。在药业领域中，药物中间体的基本概念，具体是指，经过对原料进行处理后，而得到的一些化工产品和化工原料，被广泛应用于医药的制造流程中。这些化学成品不要求取得医药制造许可，在一般化工厂进行制造即可。当达到了一定级别时，药物中间体便可广泛应用于重要药物的制备工作。由于处于医药行业产品中，以药物中间体为关键环节，多被广泛应用于重要药物制备工艺的化学成品和化工原料。也可这样理解，药物中间体便是生产原料药的重要组成因素，若缺少药物中间体，便无法生产药物，经过分析也便可了解到，药物中间体对生产原料药将起到宝贵奠基作用[1]。

针对药物中间体的分类，可根据其实际特征，具体划分为初级中间体、高级中间体两个类别。初级中间体的供应商在生产工作中，主要负责生产相对简单的中间体，执行生产活动时，所运用的合成工艺、生产流程也比较简单。但初级中间体生产行业处在整个产业链的最前端，其所受到的价格压制以及在行业内受到的竞争压力都比较大。基于此实际情况，若是在化工市场中，原料价格产生波动，势必会为供应商其形象产生相应的负面影响。高级中间体的供货商与初级中间物供应商完全不同，在执行生产活动时，高级中间体供应商要具有更强的议价能力，主要原因是高级中间体供应商以生产高级中间体为主，所用到的生产工艺、生产流程也要更加繁琐一些，凭借工艺、科技上的支持，供应商和各类跨国药业公司有着紧密的联系。基于此，原料产品价格的波动，对高级中间体供货商所产生的负面影响也是比较小的。药业公司属于医药类精细化工产业，由药物中间体的生产厂家制造中间物，或者是原料药粗品加工，把产品按照化工产品的类别进行分类处理，将产品销售至制药企业。由制药企业对中间物质进行精炼处理后，再作为成品药物出售。

对药物中间体进行深入分析，发现可将药物中间体分为两种产品，一种是定制中间体，另一种是通用中间体，根据外包服务阶段所产生的差异化特点，对药物中间体的定制业务模式展开分类，具体可划分为CMO和CRO这两种模式。

在以往展开生产活动时，主要以CMO业务外包模式将生产药物中间体的工作外包出去，运用以CMO药物外包模式完成经营，医药公司方面需要将制作工作交给中间体制作方处理。中间体生产企业需购买基础类药物的化学原料，并对其分类处理后，生产专用医药原料，经过再加工处理，方可生成起始物料，为后期制作药品奠定基础。结合医药领域的持续发展形势，为满足市场需求，逐步生成了CDMO模式，采用CDMO模式，需发挥其实际职能，促使定制生产企业参与至客户研发工作中，为客户提供工艺方面的优化和改进服务。促使生产活动呈现规模化的状态，降低其生产成本，与CMO模式进行比较，CDMO模式具有更高的利润率[2]。

2.药物中间体的分析

(1)药物中间体的生产背景

对于药物中间体的理解，可将其划分为在生产医药产品时应用的材料、原料、辅料等，实际可理解为，生产药物时不可获取的主要原材料。我国在生产药物中间体方面，始终保持自给自足的状态，获取少数药物中间体时，需要以进口的方式采购。在生产药物中间体方面，我国药物原材料资源极为丰富，原材料的购入成本也较为低廉，部分中间物也进行了出口加工。和一般化学制剂比较，药物类中间物的生产利润率要更高一点，且很多中小化工企业也逐步加入至医药中间体的制造活动之中。在药物生产链中，药物中间体的生产工作尤为重要，由于应用范围广泛，取得了很大的优势，在现阶段的市场经济体系中，其发展前景也相当理想。但随着社会主义市场发展国际化的不断深入，对医药中间体生产的出口问题，逐步面临着一定压力，在新形势的背景下，药物中间体的生产问题和研究问题，需要得到有效的调整。尽管我国药物中间体产业，始终呈现走强的趋势，但在进行分析时，依旧可以发现，药物中间体的利润处于金字塔的底端。基于此，我国药物中间体行业，面临着的出口渠道不畅、附加值较低、信息匮乏等多类问题，依旧需要得到有效的解决。此外，化工原料涨价和环保成本的提高，也使我国药物中间体的生产制造行业受到一定影响。结合此类情况，针对重要药物中间体的合成与生产工艺，需进行深入研究，促使药物中间体生产企业形成自身核心竞争力。

(2)重要药物中间体的研发需求

作为药物生产过程中，最为关键的中间产品，药物中间体可作为辅料、原料等多种材料应用于药物的生产。和常规药品进行比较可明显发现，药物中间体有着较为明显的差别。化工原料作为药物生产中的关键原料，有着技术密集度较高、附加值较大等多种特点，其用途相对来说也比较专业，需要展开精细化的生产。在执行生产活动时，行业需要以高质量的生产工艺，进行一系列生产活动。通过发挥药物中间体的实际价值，可满足药品的生产需求，并能推动医药技术的进步和发展。处于新形势，比较常用的医药中间体包括手性化合物、杂环化合物、生物化合物和维生素类药物等。从广义范围而言，大部分医药中间体的制造商，已掌握了较为完善的制备方法，可以实现规模化、大范围的制备[3]。

3.药物中间体的合成及生产工艺分析

(1)药物中间体的合成工艺

在生产药物中间体时，可结合药物中间体的实际特性，采用多种方式执行生产活动，具体所采用的生产手段被业内人士称为生产工艺。生产时，需选择相应的原料，结合不同的原料，也应当选择不同的操作方法，以此为基准，最终生成不同的工艺。在研制新药时，需要先在实验室中操作合成工艺是否可满足生产需求，在确保合成工艺的合理性后，进行生产活动，最终完成药物中间体的生产工序。

在生产药物中间体时，需根据生产规模的基本特点，从工业化的角度出发，根据实际情况，选择合成时所要用到的工艺，确保经过工艺处理后，所合成的药物中间体达到最优质量，并有效控制合成成本。

①中间体的描述。本文结合药物中间体的合成问题展开探究，具体运用复方药奈妥吡坦的中间体进行举例。作为神经激肽的受体拮抗剂，复方药奈妥吡坦在预防癌症化疗时产生的不良反应方面，具有非常宝贵的用药价值。基于此，复方药奈妥吡坦是重要药物类别中的典型药物中间体，具有实质性研究价值。

②选择合成路线。针对药物中间体的原料特点，仔细分析采用何种合成路线，研究后，发现可采用6-氯盐酸进行合成处理，具体完成一系列步骤，如缩合、加成、氧化、缩合等，完成中间体的合成处理。在合成药物中间体时，需要利用格式试剂展开加成处理，所获得的产物收率不高，需要将其放置于THF溶液中进行氧化处理，再利用高锰酸钾这类氧化剂，产生副产物。此工艺过程极为繁琐，也容易产生极高的环保成本，也需要耗费一定的合成成本，不利于控制成功，基于此实际问题，在应用此药物中间体制作药品时，也会使癌症药物的价值变高。

采用2-氯乙酰胺合成药物中间体，需要先与吡啶产生反应，产生盐化状态后，将其添加于邻甲基苯甲醛及氰基乙酸甲酯中，产生缩合、加成反应。在环化后，获得吡啶内盐。转化后，获得二氯吡啶，以水解、溴化、重排等方式进行处理之后，获得合成后得到的药物中间体。此合成工艺的步骤较为繁琐，应用的催化剂价格也比较高，产生的污染过多。

采用2-氯5-硝基吡啶展开合成处理，使用氨基取代催化、电化等技术，在整个合成过程中，也存在着多种多样的缺陷，如，合成工艺路线较长，应用的原料成本较高，难以满足生产活动的基本需求。

采用N-叔丁基-6-氯烟酰胺进行合成，使用叠缩工艺完成合成工作，使其产生反应，结合工艺路线的角度进行观察，可发现，采用6-氯烟酰胺的合成工艺，与前面提到的工艺有所差别，应用叠缩工艺进行合成作业，可删减多类反应环节，合成工艺过程较为简洁，整个合成作业均处于便捷的状态，有效提升中间体的收率，加速操作进程。

③合成工艺分析。通过使用叠缩工艺合成药物中间体，需要将未纯化粗产物放入反应中，不必进行产物纯化处理。在进行生产活动时，多次展开活性成分的分离、纯化处理，所消耗的成本，需占据整个工艺的50%～75%。基于常规的药物合成过程，易出现活性物质或是流失中间体，应用叠缩工艺进行合成处理，可有效解决上述问题，并提升生产率，缩短工艺周期。对于工作人员来讲，采用此工艺进行中间体的合成处理，也能提供有效的安全防护。

在应用此工艺进行重要药物的合成处理时，应当确保副产物和产物放置于不同溶剂当中进行处理，对其数据展开分析。在筛选后，所获得的产物进行析出。在观察实际生产过程时，可精准发现，合成药物中间体，可采用i-PrOAc和正乙烷混合溶剂，使得各步产物得到分离、纯化和重结晶[4]。各工艺步骤进行串联后，也可生成较为彻底的反应，在反应的过程中，所生成的负产物和产物处于液态形式，存在明显理化差别，受到的杂质影响有限。通过采用简洁的过滤操作，去除其中存在的杂质。根据合成效果进行观察，可发现，所获得的中间体达到67.4%，纯度方面则要超出98%，应用此工艺不需要配备一些额外设备。工艺改动幅度较小，简单操作便可获得质量达到标准要求的产品。从总体的角度来看，可有效解决中间体流失问题，原料损耗降低，更利于满足企业进行批量生产的基本需求[5]。

(2)合成工艺技术的分类

①合成技术。A.缩合技术。采用缩合技术执行药物中间体的生产工作，此工艺可获得良好的应用成效。使用缩和技术生产药物中间体，具体是指，在生产过程中，将两个以上的有机化合物分子进行有机结合，产生反应、产生相互作用后，生成新的大分子。释放醇和水这类小分子，应用含有活泼氢的化合物，与羧基化合物生成反应。在进行合成时，主要产生氨基钾化反应，含有活泼氧的原子化合物与甲醛和氨质检产生新反应。在氢原子被α氨甲基取代的背景下，生成β氨基酮类的化合物。此物质属于Mannich碱，此反应过程可称为Mannich反应。使用缩合技术，可生成类似于咪唑、氨氯地平等杂环化合物类药物中间体[6]。B.定向硝化技术。采用定向硝化技术生产药物中间体，可达到理想的生产成效。使用定向硝化技术进行生产活动，其工艺形式具体指的是，应用载体或非载体区域，展开硝化处理后，调整本体方向、稠化异构体比例。使用中性酸进行硝化反应时，可有效避免产生污染问题，保证合成成本达到预期的目标，践行绿色发展的基本理念。例如，在合成扑热息痛所需要的中间体时，可展开氨基苯酚PAP中间体的生产工作，结合此药物的特点，展开生产活动时，可应用定向硝化技术作为主要工艺。若在生产过程中，将氯苯作为原料，则需要经过酸化、硝化后，获得扑热息痛所要用到的药物中间体。若将苯酚作为原料，需使用硫化碱展开硝化还原处理，获得氨基苯酚，进行催化氢解后，获取药物中间体。我国作为阵痛清热药物的生产大国，在定向硝化技术的应用方面，已经呈现了极为成熟的状态。

②分离提纯技术。结合药物中间体的生产问题，具体可采用物理处理的方法，生产药物中间体。在现阶段，展开药物中间体的生产工作时，具体可采用膜分离技术，处理中间体后，获取高浓度的物质。使用此技术展开合成工作，可发挥此技术操作简单、降低合成成本等多类优势。例如，处理含有1%～25%的盐的中间体材料时，结合其实际特点，可应用超滤膜和微滤膜进行滤除，滤除处于溶液中的胶体有机物，或是大分子颗粒，完成以上步骤后，以循环冷却水处理原料液，使其保持冷却撞他。原料液温度维持在10～25℃，可展开纳滤恒容脱盐处理，并采用增压泵展开增压处理，完成洗盐和浓缩处理工作。在此过程中，结合实际需求，选择合成过程中滤除的有价值物质，有效降低合成时所需要耗费的成本。

4.结束语

综上所述，在药物中间体的合成过程中，结合不同的药物中间体，具体可应用多种合成工艺完成合成处理，在实际生产活动中，需结合生产需求进行选择，确保所应用的合成工艺，真正满足药物中间体的合成需求，最终获得理想的合成成效。在我国药品中间体呈现高速发展状态、快速更新形势的过程中，所采用的合成方式也应得到有效的创新，相关领域工作人员应当对此问题进行细化研究，精准把握药物中间体的合成方向，选择合成工艺路线合成药物中间体，提高生产效率，有效控制合成成本，真正满足化工生产的精细化生产要求，促使我国药物生产领域得到良性的发展。