五味子木脂素药代动力学研究进展*

矫增金 张 立 王金侠 张 泽 侯 燕 陈 民

五味子始载于《神农本草经》，古人称其有“主益气，咳逆上气，劳伤羸度，补不足，强阴，益男子精”的功效。随着现代药理研究的不断深入，五味子潜在的药理作用与有效成分不断被挖掘。药代动力学是一门通过研究生物体对药物的处理能力，进而指导药物应用，以期达到精准用药的学科。具体而言，就是定量研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄的一门科学。本文将梳理近些年有关五味子木脂素药代动力学研究的相关文献，归纳总结五味子木脂素在生物体内吸收、分布、代谢与排泄规律等药代动力学过程，并对其药代动力学研究进行整理，叙述如下。

1 吸收

王晓彤等[1]应用交叉给药设计，采用HPLC技术测定Wistar大鼠单次单剂量五味子醇提物灌胃后的血液中五味子醇甲、五味子酯甲、五味子醇乙、五味子甲素、五味子乙素及五味子丙素的浓度。结果显示以上成分经大鼠体内吸收后，在大鼠体内的药-时数据拟合后均为二室开放模型，并呈现出不同的吸收状态，其中五味子酯甲AUC值最大，为(66.7±15.6)mg/(L·h)，提示其更易于被体内吸收，进而发挥作用。胡俊扬[2]运用现代液质联用技术系统，以五味子甲素、五味子乙素和五味子醇甲3种木脂素为监测指标，从细胞和分子水平围绕生醋五味子进行药代动力学、组织分布和胆汁排泄等方面研究。研究结果显示3种木脂素成分在大鼠体内分布广泛，在肝、心、脾、肺、肾各内脏中均有分布，其中以肝、肺内脏组织中为主要分布，其次为心、肾，脾中分布浓度相对较低。在实验观察中，当五味子醋制后，3种木脂素分布较生用时缓慢，其组织分布情况出现先上升后下降趋势，且分布浓度高于生五味子给药组。表明五味子经醋制后，可促进木脂素成分在大鼠体内的吸收分布，延缓其成分在大鼠各个组织中的达峰时间，继而延长有效作用时间。Zhu等[3]研究者分别测定大鼠血浆、肝脏、心脏、脾脏、肺、肾脏组织中五味子乙素的分布情况，其药代动力学曲线可见双吸收峰现象，提示存在肝肠循环的可能。同时对各内脏定量分析发现，五味子乙素在肝脏中含量最高，肾脏其次，推测其主要在肝中积累，经肾脏排泄。王宝莲[4]运用液质联用(HPLC-MS)分析方法对五味子提取物中含量较高且具有保肝作用的4种木脂素成分，包括五味子乙素、五味子甲素、五味子酯甲、五味子醇甲进行其在生物体内的药代动力学过程研究，比较急性肝损伤与正常情况下4种成分药代动力学的区别并对其产生差异的原因进行分析。结果显示：大鼠灌胃五味子醇提物后0.25 h，4种五味子木脂素的血药浓度均较高水平,说明4种成分吸收较快；大鼠在灌胃五味子醇提物后的4种五味子木脂素成分在大鼠体内过程符合一级动力学过程,4种木脂素成分达峰时间在6～8 h，体内平均滞留时间在8～12 h,4种木脂素成分中五味子酯甲药时曲线下面积(AUC)最大,为23.77 mg/(L·h); 五味子乙素最小，为4.92 mg/(L·h);五味子甲素与五味子醋甲成分测居中，分别为9.76 mg/(L·h)与12.28 mg/(L·h)。

Li等[5]研究者通过对大鼠静脉注射和灌胃五味子药物制品与五味子醇甲的给药方式，观察其药代动力学，结果表明静脉给药五味子醇甲在大鼠体内的消除过程较快。此外，灌胃五味子药物制品的肝脏首过效应对于五味子醇甲影响较大，是其生物利用度低的主要原因，而五味子制品所含的辅料，会抵消一部分的肝脏首过效应，能够增加药效。徐国防等[6]研究五味子乙素在不同性别大鼠体内的药代动力学的差异。研究结果示：雌性大鼠体内的血药浓度要远高于雄性大鼠,其生物利用度约为雄性大鼠的4倍，且雌性大鼠血药浓度的消除半衰期长于雄性大鼠。Wei等[7]人为研究应用UFLC-MS/MS同时测定五味子中6种木脂素，并通过确定正常与失眠大鼠脑微透析液和脑组织匀浆样品来检测五味子木脂素可能穿过血脑屏障(BBB)的成分，进而获得木脂素在脑中的药代动力学概况。研究结果显示：6种木素作为镇静催眠成分，可通过血脑屏障，主要分布于下丘脑，在脑内具有完整的药代动力学过程。结果还表明，2组分析物的药代动力学参数差异有统计学意义，而失眠组对五味子木脂素的吸收明显优于正常组。

2 分布

李惠连[8]五味子总木脂素中含量较高且具有护肝作用的五味子醇甲、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素和五味子醇乙为指标性成分，采用HPLC-MS联用技术，测定大鼠经灌胃五味子总木脂素后其肝、心、脾、肺、肾组织中各木脂素成分分布含量。结果显示：五味子醇甲、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素和五味子醇乙在大鼠的心、肝、脾、肺、肾组织中均有分布，提示五味子木脂素成分在大鼠体内广泛分布，各木脂素成分在大鼠肝、肾组织中浓度最高，其次为肺、心，在脾中的分布浓度为最低。Ding等[9]对大鼠给药五味子提取物以研究木脂素在大鼠体内的分布代谢情况，其结果示:γ-五味子醇甲与五味子醇甲的相对靶向指数分别为肝>肾>心>肺>脾和肝>肾>脾>肺>心；药物在摄取器官的选择性上分别为肝>肾>肺>脾>心和肝>肾>脾>肺>心，提示出γ-五味子醇甲与五味子醇甲对肝脏选择性最好，其药物分布浓度最高，其次为肾脏。荆然[10]通过五味子单味药及其在甘味颗粒配伍中的药代动力学过程研究，进而分析五味子主要成分在体内的代谢过程，以及与甘味颗粒中其他药物相互作用后产生的体内代谢差异。研究结果示：与其他药物配伍后，五味子醇甲和五味子醇乙在体内的代谢过程发生改变，其生物利用度降低，体内作用时间缩短，但是能够提高机体对甘草素的利用度及其在体内的存留时间。此外，五味子及其在甘味颗粒配伍中的组织分布研究提示，经灌胃药液后五味子醇甲与五味子醇乙主要胃、肺、肾分布。而给予大鼠五味子单味药灌胃后,五味子醇甲可穿过血脑屏障进入脑组织中,其在脑组织留存时间较长,但甘味颗粒予大鼠灌胃后,五味子醇甲未在脑组织检测到。赵振宇等[11]通过对小鼠灌胃给药五味子甲素和五味子乙素，研究其在小鼠体内各器官的分布情况。结果显示:五味子甲素与五味子乙素在小鼠肝脏、心脏、肾脏、脑组织中均有分布。具体为各时间点五味子甲素其肝脏分布浓度高于其他器官，其次为肾脏，心脏和脑的分布浓度较低；此外五味子甲素在肝脏的达峰时浓度显著高于心脏、脑、肾脏。各时间点五味子乙素其在脑中的分布浓度高于其他器官，其次是肝脏，浓度较低的为肾脏和心脏；此外五味子乙素在脑中的达峰时浓度明显高于肾脏、肝脏、心脏。胡佳慧[12]通过大鼠灌胃给药自制研发五味子木脂素自微乳滴丸，研究分析五味子木脂素自微乳滴丸在动物体内的药动学分布特点，结果显示五味子醇甲和五味子乙素在肝脏中和心脏中浓度较高，滞留时间较长，提示五味子制剂更有利于肝脏及心血管系统疾病的治疗。

综合以上及既往研究结果表明：五味子木脂素其在体内的分布通常以肝脏为最多，其次为肾脏和脾肺等组织。不同木脂素单体在各组织中存在分布差异，其分布特点与功效学研究中五味子具有保肝降酶、心肌保护、改善能量代谢的作用相互吻合[13]。五味子木脂素组分能够改善阿尔茨海默病大鼠受损的空间学习记忆能力，这与大多数五味子木脂素能够通过血脑屏障进入中枢神经系统调节改善学习和记忆障碍相关性代谢产物相关[14，15]。

3 代谢

苏联麟等[16]对急性酒精性肝损伤大鼠分别予生五味子、醋五味子醇提液灌胃，应用 UHPLC-QTOF/MS分析大鼠给药血浆、尿液、胆汁、粪便中的药物原型物和代谢产物。研究通过峰提取、峰匹配、质谱解析及在线检索,共鉴定得出6 种木脂素成分及其代谢产物20种，其药代主要发生脱甲氧基、脱亚甲基及氧化反应。Liu等[17]通过大鼠口服给药五味子甲素后对代谢产物进行筛选、鉴定，共鉴定出代谢产物51种，包括Ⅰ项代谢物49种和 Ⅱ项代谢物2种。其中在大鼠尿液中鉴定出代谢产物41种，在大鼠胆汁中鉴定出代谢产物28种。此外，发现氧化是五味子甲素的主要代谢方式，包括单氧化、二氧化和羧酸反应等，而甲氧基与联苯环辛烯为其代谢的主要位点。韦梦莹[18]通过血浆代谢组学探讨五味子木脂素组分治疗阿尔茨海默病大鼠后，其在体内代谢物的变化规律。结果显示：共鉴定出与五味子木脂素组分改善学习与记忆能力的内源性代谢产物15个，主要涉及鞘脂类代谢，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢、以及亚油酸代谢。此外，五味子木脂素组分在AD大鼠体内主要代谢反应途径包括羟基化、磷酸化、去甲基化、还原及脱水反应。

有研究者通过给药AD大鼠五味子合益智仁药对、单药五味子、单药益智仁，然后测定大鼠血浆中原儿茶酸、白杨素、五味子素、戈米辛A、戈米辛B、五味子醇甲、五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素的浓度，进而开展三者的药代动力学研究。结果表明，五味子合益智仁药对可以提高原儿茶酸、白杨素，五味子素等以上几种物质在体内的吸收，并减缓这些成分的部分消除[19]。此外，与正常大鼠相比，口服五味子合益智仁药对后的AD模型大鼠血浆中的药代动力学参数发生了显著变化。皮子凤等[20]通过研究五味子对糖尿病肾病大鼠的血清代谢组学影响，共鉴定出7种内源性代谢产物，包括5-羟基己酸、棕榈酰胺、黄尿酸、油酰胺、尿素、硫酸对甲酚及对甲酚葡萄糖苷酸，提示五味子通过影响色氨酸代谢、脂肪酸代谢、肠内菌代谢、嘌呤代谢等通路发挥其治疗作用。郭威等[21]采用高分离快速液相色谱-四级杆-飞行时间质谱技术的尿液代谢组学方法研究北五味子与人参共煎剂给药灌胃大鼠前后的尿液样本，研究结果显示经北五味子与人参共煎剂干预后，老年大鼠尿液中的癸二酸、柠檬酸、9,12,13-三羟基十八碳烯酸和十二烷二酸和的含量均有显著升高，提示五味子共煎剂具有促进脂代谢率、降低血脂和抗氧化的功能。韩红祥等[22]运用超高效液相色谱/质谱联用技术，分别对五味子给药组的大鼠尿液、健康组大鼠和糖尿病并发症模型大鼠的尿液样本进行考察研究。通过数据库检索及质谱信息匹配，从大鼠尿液中共鉴定潜在生物标记物28种，包括13种正离子模式和15种负离子模式。以上28种生物标记物主要通过影响葡糖醛酸转化、精氨酸与脯氨酸代谢、肠内菌交互作用、色氨酸代谢等通路，达到影响体内能量、脂质、肠内菌群、氨基酸代谢等多个方面发挥防治糖尿病并发症的作用。

4 排泄规律

苏联麟等[16]对急性酒精性肝损伤大鼠分别予生、醋五味子醇提液灌胃，研究其药代动力学，结果显示五味子木脂素都能通过尿液和粪便排出体外, 且尿液是主要的排泄途径, 生、醋组间差异无统计学意义。李惠连等[8]经过对五味子醇甲、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素以及五味子醇乙在大鼠尿液与粪便中代谢情况的研究得出结论:5种五味子木脂素类成分在72 h内基本能排泄完全，且在尿液与粪便中的排泄趋势相对一致，呈现先上升后平衡的趋势。除五味子酯甲外，其他木脂素类成分在尿液中的原型药物排泄量明显高于其在粪便中的排泄量。此外，在5种五味子木脂素成分以原型药物形式排出体外的总量均小于用药量的50%，提示木脂素排出体内的形式以代谢消除为主。Wang等[23]通过对大鼠口服给药五味子乙素，研究其在尿液、粪便、胆汁中的排泄量，研究结果示:五味子乙素在粪便中的排泄率为(5.87±2.48)%，在胆汁中的排泄率为(0.00462±0.00351)%，而在尿液中的排泄率为(0.000 06±0.00010)%。据此可知，五味子乙素在尿液、粪便及胆汁中的排泄量很低，因此推测其主要以代谢物的形式排出。综合当下已发表的诸多五味子木脂素体内代谢研究结果[24-26]，则不难发现五味子木脂素在肝中代谢率较高，且大多数以代谢产物的形式，或进入胆汁，进行肝肠循环后从粪便中排出体外，或进入血液，在肾脏从尿液排出体外。周渊等[27]运用液-质联用技术，研究测定五味子甲素、五味子醇甲和五味子乙素3种木脂素成分在大鼠体内组织分布规律。研究结果显示3种木脂素成分主要分布在肺组织与肝脏中，其次是心脏与肾脏，而以脾脏分布浓度最低。此外，3种木质素在大鼠体内的消除速度存在差异，以肾中最快，推测可能与肾脏是主要的排泄器官有一定关系。

5 结语

近十年来，随着药物分析、药剂学、高等药化、药理学、药代动力学等学科的快速发展，在中药质量安全分析的规范准则的指导下，中药药代动力学研究取得了许多突破性进展。研究中药材活性成分、组分及其复方制剂在体内吸收、分布、代谢、排泄的量-效关系及动态变化规律，并用于指导中药材的安全性和有效性评价，对传统中草药的开发具有重要意义。五味子含有丰富多样的化学成分种，包括木质素、挥发油、有机酸、多糖类、无机元素、氨基酸、三萜类等[28]，木脂素作为五味子中主要的生物活性物质，具有益智、镇静、保肝降酶、抗肿瘤等多种药理作用[29，30]。开展五味子木脂素的药代动力学研究，对于阐明五味子在体内的药理学作用机制尤为重要，不仅可以观察五味子对人体的药理作用，还可根据不同五味子木质素对各个组织、器官的吸收、分布、排泄规律，选择更合适的木脂素进行药物研发及治疗，以达到最佳疗效。因此，基于药代动力学挖掘五味子木脂素作用机制及潜在作用靶点，具有广阔的临床研发和社会应用前景。