比较经皮左心耳封堵术后新型口服抗凝药与华法林短期抗栓有效性与安全性的Meta 分析

赵勇，刘鹏云，周海佳，薛凯，孙冰，王翅遥，陈蕊蕊

抗凝是心房颤动（房颤）患者预防脑卒中最重要的手段，但有部分患者存在口服抗凝药禁忌证或不能耐受长期口服抗凝药治疗[1-2]，对于这类患者，数项研究均已证实应用Watchman 封堵器、Amulet 封堵器等进行经皮左心耳封堵术预防脑卒中安全有效[3-7]。目前，经皮左心耳封堵术已成为房颤患者预防栓塞事件的重要手段。但术后可能发生的器械相关血栓、残余漏＞5 mm，均为远期不良预后的危险因素[8-10]，因此经皮左心耳封堵术后强化抗栓治疗至关重要。目前常用的强化抗栓方案主要有口服抗凝药单药、口服抗凝药+阿司匹林以及双联抗血小板三种。欧美最新指南未对术后抗栓作强烈推荐，而更多由临床医师根据患者的实际情况进行抉择[1-2]，中华医学会心血管病学分会制定的指南则推荐对于出血风险高（HAS-BLED评分≥3 分）的患者，术后30 d 采用口服抗凝药单药抗栓，而对于出血风险低（HAS-BLED 评分＜3 分）的患者则采用口服抗凝药+阿司匹林的抗栓策略，不过这些推荐只是基于小样本量临床研究[11]。

经皮左心耳封堵术后血浆凝血因子Ⅰ、Ⅱ活性增高，在1 个月内达到峰值，3 个月后恢复到基线值。相比之下，血小板聚集活性并未增加。这表明最佳抗栓治疗方案应包括抗凝治疗，而非基于抗血小板[12]。近期研究表明经皮左心耳封堵术后，与口服抗凝药单药对比，口服抗凝药+阿司匹林或双联抗血小板治疗在全因死亡、脑卒中、栓塞事件发生率方面相近，且有减少出血风险的趋势[13-14]。在口服抗凝药单药抗栓方案中新型口服抗凝药（NOAC）与华法林在各大指南均是同等级推荐[1-2,11]。在既往非经皮左心耳封堵术时代，与华法林相比，NOAC 可以减少房颤伴消化道出血史、慢性肾脏疾病以及75 岁以上患者的全因死亡、脑卒中、栓塞以及大出血事件[15-18]。此外，NOAC 药物交互作用更少，治疗无需频繁前往医院抽血，患者依从性更高[19]。但是NOAC 单药用于经皮左心耳封堵术后强化抗栓治疗，对比华法林单药是否仍具有以上优势不得而知。本研究基于已公开发表的研究结果，对经皮左心耳封堵术后NOAC 与华法林短期单药抗栓治疗的有效性及安全性进行了Meta 分析，以期为临床指导用药提供依据[20-28]。

1 资料与方法

入选与排除标准：（1）入选标准：非瓣膜性房颤（NVAF）患者，年龄≥18 岁，CHA2DS2-VASc 评分≥2 分或HAS-BLED 评分≥1 分，成功行经皮左心耳封堵术治疗，术后单用NOAC 或单用华法林抗栓直到首次随访。纳入研究为随机对照试验或非随机对照试验。（2）排除标准：非NOAC 与华法林直接对比的临床试验，无法获取准确数据或相同数据重复利用与发表的文献。

研究终点：比较经皮左心耳封堵术后单用NOAC 的患者（NOAC 组）与单用华法林的患者（华法林组）在主要终点与次要终点的差异。主要终点包括首次随访不良临床事件[包括全因死亡、脑卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）、出血]发生率及全因死亡、脑卒中/TIA、出血各自的发生率，次要终点为首次随访器械相关血栓、残余漏＞5 mm 的发生率。

文献检索策略：计算机检索2012 年1 月1 日至2022 年6 月1 日PubMed、Embase、Cochrane 图书馆、中国临床试验注册中心、中国知网、维普网共6 个数据库发表的所有相关文献，检索英文关键词为“atrial fibrillation、left atrial appendage closure、left atrial appendage occlusion、oral anticoagulant、novel oral anticoagulant、non-vitamin K antagonist anticoagulant、edoxaban、warfarin、dabigatran、apixaban、rivaroxaban”，中文关键词为“房颤、左心耳封堵术、非维生素K 拮抗剂、新型口服抗凝药物、华法林、利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯”，并追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。最后手动检索新发表未收录的文献。

文献筛选和数据提取：由两名研究者独立筛选文献，提交资料并交叉核对，如遇分歧则讨论解决，或交由第三名研究者协助判断。提取资料包括：（1）纳入研究的基本信息，包括研究者姓名、发表年份；（2）研究对象的脑卒中及出血评分；（3）干预措施的具体细节及随访时间；（4）所有结局指标数据。随机对照试验采用Cochrane 质量评估工具，非随机对照试验采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价所纳入文献的质量。

统计学方法：采用Stata 17.0 软件进行统计Meta分析。结局指标为二分类变量，采用OR 为效应指标，各指标均给出点估值和95%CI。采用随机效应模型进行Meta 分析。采用Meta 回归法寻找异质性来源并进行亚组分析和敏感性分析，敏感性分析为依次剔除单个研究后，再进行合并分析，并评估剔除后结果与原合并结果的差异。

2 结果

2.1 文献筛选流程、结果及纳入研究的基本特征

经检索后共获得文献663 篇，剔重后剩余575 篇，通过阅读标题及摘要排除558 篇（包括综述、动物实验、Meta 分析、病例报告、会议记录），剩余17 篇全文阅读，去除8 篇非NOAC 与华法林单药治疗对比试验和相同数据重复利用与发表的文献，最后纳入定性与定量的研究共9 篇（图1）。纳入的9 项研究均为非随机对照试验，相关信息见表1。

图1 文献筛选流程

表1 纳入文献的相关信息及基线数据

2.2 指标分析

2.2.1 不良临床事件Meta 分析结果

NOAC 组不良临床事件发生率显著低于华法林组（2.8% vs.3.6%，log OR=-0.61，95% CI：-1.11～-0.12，P=0.02），差异有统计学意义，见图2。NOAC 组全因死亡率（0.6% vs.0.8%，log OR=-0.19，95% CI：-0.67～0.28，P=0.42）、脑卒中/TIA 发生率（0.4% vs.0.5%，log OR=-0.18，95%CI：-0.77～0.41，P=0.54）虽均低于华法林组，但差异无统计学意义，而出血发生率明显低于华法林组（1.7% vs.2.5%，log OR=-0.67，95% CI：-1.31～-0.03，P=0.04），差异有统计学意义，见表2。

图2 经皮左心耳封堵术后单用NOAC 与华法林不良临床事件发生率对比的Meta 分析森林图

表2 经皮左心耳封堵术后单用NOAC 与华法林全因死亡、脑卒中/TIA 及出血发生率对比的Meta 分析

2.2.2 次要观察终点Meta 分析结果

NOAC 组器械相关血栓发生率（1.4% vs.1.3%，log OR=0.01，95% CI：-0.53～0.55，P=0.97）、器械残余漏＞5 mm 发生率（0.6% vs.0.5%，log OR=0.26，95% CI：-0.30～0.83，P=0.36）虽略高于华法林组，但差异无统计学意义。

2.2.3 亚组分析

对HAS-BLED 评分、年龄、随访时间进行Meta 回归分析，结果显示，年龄对研究结果有较大影响（log OR=0.44，95% CI：0.16～1.87，P=0.019）。根据不同年龄进行亚组分析的结果显示，在＜75 岁患者中，NOAC 组不良临床事件发生率显著低于华法林组（2.6% vs.7.9%，log OR=-0.86，95% CI：-1.67～-0.05，P＜0.001），差异有统计学意义。

2.3 敏感性分析及偏倚分析

敏感性分析结果显示，主要终点合并结果比较稳定，仅当剔除Chen 等[24]发表的研究时，P=0.052。出血合并结果受纳入研究结果影响较大，表现为当剔除Bergmann 等[21]、Chen 等[24]、Fry 等[25]、Fu 等[26]、Zhu 等[27]的研究时，统计学意义从有变为无。Freeman 等[28]的研究在Meta 分析合并结果中权重较大，剔除该研究后，对所有结果重新进行Meta 分析，未产生统计学意义。

鉴于本研究纳入研究为9 项，不到10 项，未做发表偏倚分析。

3 讨论

本研究主要对比了经皮左心耳封堵术后使用NOAC 单药与华法林单药至首次随访的有效性与安全性，主要结果有以下三点：（1）NOAC 较华法林显著降低了由全因死亡、脑卒中/TIA、出血组成的不良事件发生率；（2）两组强化抗栓治疗期间全因死亡、脑卒中/TIA、器械相关血栓和残余漏＞5 mm 发生率相近；（3）年龄＜75 岁的患者，使用NOAC 较华法林获益显著。

由于本研究为经皮左心耳封堵术后短期内的临床结果，所以两组的全因死亡和脑卒中/TIA 发生率均很低，主要终点不良临床事件的发生率差异主要由出血发生率差异所引起。之前研究表明，对于有消化道出血病史以及年龄较大患者，相比NOAC，华法林更容易导致反复出血[15,28]。本Meta 分析纳入的研究中，4 项HAS-BLED 评分＞3 分[22-23,26-27]，5项平均年龄＞75 岁[20,22-23,25,28]，Freeman 等[28]进行的研究权重较大，其中出血病史患者占70%，以上三点可能是本研究中NOAC 出血发生率显著低于华法林的原因。

器械相关血栓是经皮左心耳封堵术后罕见但对预后有较大影响的并发症，本研究中发生率在NOAC 组为1.4%，华法林组为1.3%，低于现有研究的3%～5%[8-9]。可能原因为：第一，本研究是短期临床结果（45～90 d），而器械相关血栓在90 d 至1 年之内发生率约占总事件数的58%[29]，纳入研究的随访时间短，导致器械相关血栓发生率低于其他研究；第二，相比长期用药，患者短期抗栓治疗依从性更好，在术后早期表现为不良事件发生率降低。研究表明，TIA 或脑卒中史、永久性房颤、血管疾病、女性、高龄、吸烟、左心耳直径或孔口宽度较大、左心室射血分数降低是器械相关血栓发生发展的危险因素[8-9,30]，因此构建可预测器械相关血栓的数据模型，用来指导术后抗栓策略的选择，是解决问题的可行方案。

残余漏发生率在5%～32%之间，可能与主要不良心脏事件的发生率有关[31]。目前普遍认为残余漏＜3 mm 与栓塞事件无关，无需特殊处理，而残余漏＞5 mm 需口服抗凝药处理。本研究中残余漏＞5 mm的发生率在两组均较低。不同的左心耳形态和封堵器术中释放是否到位是残余漏发生的主要原因，而器械压缩率＜10%可能是残余漏发生的预测因素[32]。以上结论需要更多的研究数据来支持。

亚组分析结果显示，＜75 岁的患者使用NOAC，其不良临床事件及出血事件均显著低于华法林组。先前研究表明老年患者更适合口服低剂量NOAC 治疗[33]，在本研究中，NOAC 组未给出具体临床使用剂量，若所有纳入人群均使用常规推荐NOAC 剂量，可能削弱了NOAC 相较于华法林的优势。

除了与华法林进行对比之外，还需要关注不同剂量、不同类型NOAC 的临床疗效。ADRIFT 研究表明，经皮左心耳封堵术后，利伐沙班对凝血因子Ⅰ、Ⅱ的抑制呈剂量依赖性[34]。利伐沙班可能比达比加群酯更适合用于经皮左心耳封堵术后的抗栓治疗，原因是达比加群酯可能会激发术后血小板的聚集功能[35-37]。NOAC 的使用方法同样值得关注。与欧洲NVAF 患者对比，亚洲NVAF 患者使用更低剂量的NOAC 可达到同等预防效果[38]。而器械相关血栓超过一半患者是在术后90 d 至1 年发生的，因此使用半剂量NOAC 延长抗凝时间是可以考虑的方案。最新研究表明，使用半剂量NOAC 进行长期抗凝治疗，与指南推荐的标准治疗方案对比，可以减少致死性出血发生率[39]。除此之外，对于出血风险较高但栓塞风险较低的患者，选择性缩短或停止抗栓治疗可行[40]。不同种类、剂量NOAC 的合理使用方法，应作为下一步研究的重点。

本研究存在以下局限性：（1）由于观察终点随访时间较短，全因死亡、脑卒中/TIA 等硬终点发生率较低，无法确切比较两组差距，也无法准确反映器械相关血栓与残余漏的差异；（2）由于无法获得全部基线数据，无法准确评估混杂因素对研究结果的影响；（3）各研究试验设计存在差异，增加了临床与方法学的异质性；（4）本研究所纳入的试验均为非随机对照试验，研究方向上尚缺乏大型多中心随机对照试验结果进行数据支撑，因此本研究的结论需谨慎对待。

总之，本研究显示，经皮左心耳封堵术后短期内预防不良临床事件方面，NOAC 显著优于华法林，而且这一获益在＜75 岁人群中更为显著。此外本研究发现，经皮左心耳封堵术后抗栓与出血之间仍无最佳平衡点[41]，仍需更多大型随机对照试验对现有结果进行验证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突