成人Still病合并流行性感冒1例及文献复习

张凤蕊 曹磊 平芬 杨玲

成人Still病（Adult-onset still's disease，AOSD）是一种全身炎症反应性疾病。有报道其发病率低于1/10万[1]，好发于青年女性[2]。其病因及发病机制未明，诊疗手段有限，因此常出现误诊、漏诊。流行性感冒（以下简称流感）是流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，甲型和乙型流感病毒每年呈季节性流行，其中甲型流感病毒可引起全球大流行。流感起病急，虽然大多为自限性，但部分患者因出现肺炎等并发症或基础疾病加重发展成重症病例[3]。临床上关于AOSD合并流感的病例报道较少，现将我科1例误诊为流感的AOSD报道如下。

1 临床资料

患者，女，27岁，无业。主因间断发热10余天于2021年6月16日入住我院治疗。患者10余天前受凉后出现发热，体温最高达39.2℃，6月3日就诊于当地社区医院，查血常规提示白细胞略偏低，C反应蛋白略偏高；甲状腺及颈部淋巴结超声：甲状腺超声未见明显异常；左锁骨上淋巴结肿大。给予抗感染、退热治疗，患者体温仍有波动。7天前患者全身出现散在红色皮疹，头面部明显，偶有瘙痒，就诊于当地医院，诊断：考虑多形红斑？给予对症治疗。红色皮疹改善不明显，仍间断发热。遂于6月13日就诊于我院门诊，查血常规提示中性粒细胞偏高，C反应蛋白明显升高，病毒五项（单纯疱疹病毒、风疹病毒、弓形体、巨细胞病毒1型和2型）未见明显异常；胸部CT示：左肺上叶舌段小索条，双侧腋窝多发小淋巴结。为求进一步诊治，6月16日收入我科住院治疗。既往史：既往体健；家族史：其父亲体健，母亲因皮肌炎于11年前去世；个人史、月经史、生育史无特殊。入院查体：T 40.1℃，P 120次/min，R 23次/min，BP 105/65mmHg。患者神志清楚，全身散在红色皮疹，咽部轻度充血，颌下及腋窝可触及淋巴结，轻压痛，活动度可。双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常，双下肢无水肿。

患者入院后仍有高热，流感病毒核酸检测示甲型流感病毒阳性，因门诊肺部CT未见感染病灶，故考虑为甲型流感病毒感染所致的流感，给予奥司他韦75mg每日两次口服。同时复查血常规提示白细胞及中性粒细胞升高，结合其他炎症指标（C反应蛋白、血沉、降钙素原均略偏高）给予莫西沙星注射液静脉输注抗感染治疗。患者仍高热，最高体温达40.5℃，给予洛索洛芬60mg口服退热治疗，体温可降至正常，热退后皮疹不消失。故意识到流感不是引起发热的单一因素。所以根据常见引起发热的疾病总体分类及患者病情特点，完善相关检查。

1.1 常规化验及检查心电图示：窦性心动过速，大致正常心电图。尿、便常规正常。生化全项：总蛋白57.1g/L（参考值65～85g/L），白蛋白29.0g/L（参考值40～55g/L），胆碱酯酶2 505 IU/L（参考值4 000～10 000 IU/L），乳酸脱氢酶563.6 IU/L（参考值120～250 IU/L），羟丁酸脱氢酶323.1 IU/L（参考值72～182 IU/L），余正常。患者血常规见表1。

表1 患者6月3～24日血常规情况

1.2 感染相关化验及检查术前八项、呼吸道病原体谱、流行性出血热、布氏杆菌凝集试验、肥达+外斐、结核感染T细胞检测、血培养（6次）均为阴性。巨细胞病毒PCR检测、人类疱疹病毒4型PCR检测均低于最小检出量。心脏超声：主动脉瓣少量反流，二尖瓣、三尖瓣少量反流。腹部超声：肝左叶稍高回声结节（建议超声造影），脾大，脾静脉增宽；胆囊、胰腺、双肾结构未见明显异常。妇科超声示：子宫正常大小，盆腔积液（子宫直肠窝可见深约23mm的液性暗区）。淋巴结超声示：双侧内乳区、双侧锁骨上区、双侧锁骨下区、双侧腹股沟区均未见明显肿大淋巴结。复查胸部+腹部CT示：左肺及右肺中叶索条，双侧腋窝多发小淋巴结，脾大，腹部CT平扫未见异常。

1.3 结缔组织病相关化验及检查风湿三项：C反应蛋白76.68mg/L（参考值0～8mg/L）、类风湿因子阴性、抗链球菌溶血素O阴性。抗核抗体：1:100弱阳性，抗核抗体核型为胞浆型。免疫全项示部分指标轻度异常。狼疮抗凝物、抗磷脂抗体、抗dsDNA抗体、血管炎筛查2号、狼疮细胞检查均为阴性。抗核抗体谱：抗Ro-52：74（2+）阳性，余均为阴性。肌炎谱：抗SSA/Ro抗体阳性，余均为阴性。

1.4 肿瘤相关化验及检查女性肿瘤全项：铁蛋白1 765ng/ml。抗人球蛋白试验、淋巴细胞免疫分析六项均未见明显异常。皮肤病理：表皮（右侧颈后皮肤活检）未见明显异常，真皮浅层胶原纤维变性，小血管周围多量炎细胞浸润，以淋巴细胞为主，可见部分中性粒细胞，偶见吞噬色素细胞，符合血管炎形态表现（见图1）。

图1 皮肤病理结果

1.5 其他疾病相关化验及检查凝血大致正常，D二聚体定量：4.15mg/L FEU（参考值0～0.55mg/L FEU），后血浆D二聚体进行性升高。甲功六项：TT3 0.931 nmol/L（参考值1.3～3.1nmol/L）、FT3 2.210pmol/L（参考值3.1～ 6.8pmol/L），余均正常 。甲状腺彩超：甲状腺未见明显异常，双侧颈部淋巴结可见（部分形态略饱满）。

给予患者抗感染、抗病毒等治疗后效果欠佳，患者临床症状、体征无明显改善。综合分析病史、检查结果，考虑除甲型流感病毒所引起的流行性感冒外，还存在AOSD。加用醋酸泼尼松25mg每日2 次口服，口服当日体温降至正常。口服激素后皮疹逐渐减少至完全消失。后未再出现发热及皮疹症状，复查相关指标均恢复至正常，醋酸泼尼松逐渐减量。随访1年，患者一般情况良好，截止发稿时仍在随访中。

2 讨论

发热待查的病因复杂，仍是临床医师所面临的一项重大挑战。翟盼盼等[4]回顾性总结近10年来我国2 444例发热待查患者的临床资料，2 195例做出了明确诊断，确诊率为89.8%；确诊的2 195例患者中，感染性疾病1 300例，占53.2%，非感染性疾病895例，占40.8%。导致发热原因待查的第二大病因是结缔组织疾病，而其中最常见的为AOSD[5]。

1992年日本学者提出了AOSD诊断标准，主要指标包括：①发热＞39℃，并持续1周以上；②关节痛持续 2 周以上；③典型皮损；④白细胞＞10.0×109/L（中性粒细胞比例＞80%）。次要指标包括：①咽痛；②淋巴结增大和（或）脾大；③肝功能异常；④类风湿因子和抗核抗体阴性。诊断需符合5项或以上上述标准，其中必须符合2项或以上主要指标，并排除感染性疾病、恶性肿瘤及其他结缔组织病可做出诊断，其敏感性为93%、特异性为96.2%[6]。本研究患者符合以上诊断指标5项，其中主要指标4项，并排除感染性疾病、恶性肿瘤及其他结缔组织病。故患者诊断AOSD成立。给予患者醋酸泼尼松口服后发热及皮疹均好转，也印证了此诊断。本研究中的患者以高热伴皮疹为主要临床表现，入院后一直高热，最高体温达40.5℃，给予退热药物后体温可降至正常，维持7h左右后再次升至39℃以上，并在发热时出现关节痛，体温下降后疼痛可缓解。患者入院后皮疹改善不明显且四肢皮疹有增多趋势，多次请皮肤科会诊，且完善皮肤活检提示血管炎形态。既往文献多描述该病皮损为与发热相伴行的一过性类似荨麻疹样风团、红斑样皮损[7]。近年来，越来越多的外文文献报道了AOSD中的非典型皮损[8]，可出现持久性皮损，表现为持续性丘疹和/或斑块、苔藓样丘疹、色素沉着斑块，以及色素痒样、皮肌炎样和苔藓淀粉样皮疹，皮损甚至可以不伴随发热同时出现或者消退[9，10]。此患者皮疹一直存在，多分布于头颈部及四肢，热退后皮疹不消失且有增多趋势。不除外为非典型皮损。患者入院时中性粒细胞偏高，入院后多次查血常规提示白细胞及中性粒细胞进行性升高。一些学者发现大部分患者血常规中白细胞总数及中性粒细胞比例呈进行性升高，且白细胞在（10.1～20.0）×109/L患者最多[11]。本研究患者白细胞最高升至13.67×109/L，中性粒细胞百分比一直在80%以上，与上述文献报道一致。因患者母亲有皮肌炎病史且已去世，因此进一步完善了风湿免疫相关检查，抗核抗体1:100弱阳性，抗核抗体核型为胞浆型。免疫全项示部分指标轻度异常。抗核抗体谱：抗Ro-52：74（2+）阳性，余均为阴性。进一步查肌炎谱提示抗SSA/Ro抗体阳性，余均为阴性。风湿免疫科会诊考虑检查指标阳性无指导意义。且患者无肌肉痛表现，故可排除皮肌炎。患者查体可触及颌下及腋窝淋巴结，查胸部+腹部CT示双侧腋窝多发小淋巴结，脾大。故患者存在淋巴结增大和脾大。患者无咽痛，肝功能无异常，国内有研究发现 AOSD患者中肝功能异常的发生率为 51.9%～86.8%[12]，国外有研究表明75%的患者出现肝脾肿大及肝酶异常[11]。AOSD患者发生肝功能异常的机制目前尚不清楚，多项研究表明可能与感染、遗传和免疫有关[13]。

AOSD的发病机制尚不清楚，有研究表明遗传因素、细菌或病毒感染、细胞因子等在其发病中起重要作用。实验室检查无明显针对性，96.3%的患者血清铁蛋白（SF）升高，超过正常值5倍（＞1.5mg/L）达83.3%[14]。刘欢等[15]的报道也提示SF升高。本研究患者SF为1 765ng/ml，较正常值明显升高，也支持AOSD的诊断。但在恶性肿瘤及感染中SF亦升高[16]，因此用SF来诊断AOSD特异性不够，而SF超过正常值5倍且糖基化铁蛋白≤20%的诊断特异性可达92.9%，高出多数公认的诊断标准[7]。有研究得出AOSD患者PET/CT显像阳性率为98.1%，当FDG PET/CT显像图像表现为脾脏和骨髓FDG摄取弥漫性增加，多发性、反应性增生淋巴结呈对称性分布，主要分布在颈部和腋窝，很少累及其他器官时应考虑到AOSD的可能，以此为标准，诊断AOSD的敏感性、特异性和准确性分别可达90.7%、92.4%和91.7%，故其可作为评价该疾病活动状态和治疗效果的监测指标[17]。

流感临床表现主要为发热、头痛、肌痛和全身不适，体温可达39℃～40℃，可有畏寒、寒战，多伴肌肉关节酸痛、乏力、食欲减退等全身症状。但流感合并AOSD的报道非常少。国外有学者提出细菌或病毒是AOSD发生的危险因素[18]。有学者报告描述了在病毒感染（风疹病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、艾滋病毒、巨细胞病毒、细小病毒B19、腺病毒、人类疱疹病毒6型、流感病毒、副流感病毒或柯萨奇病毒）或细菌感染（小肠结肠炎耶尔森氏菌、弯曲杆菌、沙眼衣原体、肺炎衣原体、肺炎支原体或伯氏疏螺旋体）后发生AOSD[1，19，20]。Shechtman等[21]报道了1例患者在2018年和2019年冬天接种流感疫苗后出现了两次AODS。流感的发病机制为甲、乙型流感病毒通过血凝素（HA）与呼吸道上皮细胞表面的唾液酸受体结合启动感染。流感病毒通过细胞内吞作用进入宿主细胞，病毒基因组在细胞核内进行转录和复制，复制出大量新的子代病毒并感染其他细胞。流感病毒感染人体后，可诱发细胞因子风暴，导致全身炎症反应[3]。而AOSD的发病机制亦是全身炎症反应。一些危险信号通过特定的Toll样受体（TLRs）传递给巨噬细胞和中性粒细胞，TLRs可以激活特定的炎症体，导致因子激活和活性IL-1β的过度产生，这一步骤似乎是AOSD发病机制的核心，并导致强烈的天然免疫细胞激活和几种促炎细胞因子的过度产生，包括IL-6、IL-8、IL-17、IL-18和TNF-α[20，22，23]。然后促进了放大的炎症反应，这通常被称为细胞因子风暴[19，23]。除了放大机制外，调节或抗炎机制的缺陷或失败也可能与自身炎症性疾病的发病有关[24]。甲型流感病毒可能就是这个危险信号。结合上述理论，考虑此患者开始应为甲型流感病毒所致的流感，治疗不及时后诱发了机体的炎症反应，出现了AOSD。对于流感应及时发现，及时治疗，避免诱发其他疾病。

糖皮质激素、免疫抑制剂或生物制剂是AOSD的主要治疗药物。且糖皮质激素是AOSD的一线治疗药物，疾病一旦控制，应逐渐减量。静脉应用糖皮质激素常见于病情危重的患者。在糖皮质激素治疗过程中，65%的患者可以得到良好的治疗效果[1]。糖皮质激素在治疗AODS过程中易发生免疫抑制，常出现混合感染，应予以重视，酌情选择抗生素。

大部分患者通过治疗预后较好，少数有严重并发症的患者预后较差，重症者病情进展迅速，死亡率达10%[25]。AOSD并发嗜血细胞活化综合征（HPS）患者死亡率高达50%[26]。合并多脏器功能障碍综合征（MODS）患者应及时行脏器替代治疗。因此临床上对于持续高热的患者，给予抗感染治疗效果欠佳时，要高度怀疑AOSD可能，进而完善相关检查。由于AOSD是排除性诊断，即使确诊后仍要加强随访，并警惕转化为肿瘤、感染等其他疾病，并及时调整治疗方案，追踪随访其预后[27]。