中医药调控Wnt/β-catenin信号通路治疗阿尔茨海默病的研究进展

胡赵军,向祥清,黄年平

(1.湖北民族大学,湖北 恩施 445000;2.湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院,湖北 恩施 445000)

阿尔茨海默病(Alzheimer＇s disease,AD)是一种以渐进性认知功能减退为主要临床表现的神经退行性疾病[1]。目前,AD发病机制尚未完全阐明,主要以β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)沉积形成的老年斑、Tau蛋白磷酸化聚集形成的神经纤维缠结及神经元-突触损伤为病理特征[2]。AD治疗以抑制神经元凋亡、减少Aβ沉积及tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维纠缠为主[3]。Wnt/β-catenin信号通路与AD的发生发展及防治有着重要的关系。因此,干预信号通路是治疗AD药物的重要研究方向。根据阿尔茨海默病的临床表现,可将其归于中医“痴呆”范畴。该病是由精气血不足、髓海失充、脑失所养所致,其病机总属本虚标实,多以肾虚为本,痰浊、瘀血为标。中医治疗该病的方法是以活血化瘀通窍治其标,补虚扶正、充髓养脑治其本[4]。

1 Wnt/β-catenin信号通路概述

Wnt蛋白、Wnt受体、β-连环蛋白(β-catenin)、糖原合成激酶3β(GSK-3β)等蛋白构成 Wnt/β-catenin信号通路,Wnt蛋白是重要的启动因子,β-catenin和GSK-3β蛋白是该通路的核心成分,该通路对细胞的增殖、分化和迁移具有重要作用,并且影响着神经元轴突导向、树突的发育及突触的形成[5]。研究显示,多种神经系统疾病的发生和发展与Wnt/β-catenin信号通路有关[6]。Wnt/β-catenin信号通路被抑制,导致β-catenin水平下降,GSK-3β水平升高,促使Aβ大量积累,从而导致AD的发生;Wnt/β-catenin信号通路被激活,则可以抑制Aβ沉积、Tau过度磷酸化及神经炎症[7]。因此,如果中药活性成分能够干预Wnt信号通路,则对AD的防治具有巨大的应用潜力。

2 中医药调控Wnt/β-catenin信号通路治疗AD的研究

2.1 中医复方方面 中医方剂在我国已有上千年的运用历史,具备丰富的理论基础,且具有不良反应少、安全性高等优点,可以治疗各类疾病。黄精丸由黄精、当归两药配伍而成,具有补肾活血的功效。杨晶莹等[8]通过侧脑室β-catenin RNA干扰黄精丸治疗D-半乳糖联合东莨菪碱模拟的AD小鼠,以探讨黄精丸防治AD的神经保护信号分子机制,发现黄精丸能激活Wnt/β-catenin信号通路,从而起到对AD的治疗作用。钱红月等[9]发现黄精丸能够下调AD模型小鼠海马区总GSK-3β(t-GSK-3β)的表达,并且降低其蛋白活性,上调总β-catenin蛋白的表达且增加其活性,进而使下游的细胞周期蛋白D1表达增强,促进该目的基因的转录。大补元煎具有固本培元、大补气血的功效。何丽玲等[10]发现大补元煎可通过激活 Wnt/β-catenin信号通路使小鼠海马β-catenin m RNA和蛋白的表达水平升高,GSK-3βm RNA和蛋白的表达水平下降,从而使海马神经元增殖、分化及成熟。因此,部分中药复方可以通过调控 Wnt/β-catenin信号通路实现对神经细胞的保护作用,从而实现对AD的防治。黄精丸、大补元煎都属于补益类方剂,也在一方面印证了AD的中医病机。

2.2 单味中药方面 现代医学研究表明,中药具有多靶点、安全性高等优势,具有巨大的运用潜力。独活具有祛风除湿、通痹止痛的功效,蛇床子素是其提取物,姚璎珈等[11]通过蛇床子素干预转染APP基因的神经干细胞,发现蛇床子素可通过激活 Wnt/β-catenin信号通路促进神经干细胞的增殖及神经元的分化,减少神经元凋亡。淫羊藿具有温阳补肾、强筋健骨、祛风除湿等功效,淫羊藿苷是其提取物,曾克武等[12]研究淫羊藿苷对淀粉样蛋白Aβ25-35所致的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞株(PC12细胞)神经毒性的抑制作用和潜在机制,发现淫羊藿苷可以明显抑制Aβ25-35诱导的PC12细胞毒性,提高存活率;降低相关蛋白半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的激活作用;激活关键蛋白β-catenin的活性,抑制其磷酸化,使其向细胞核中转运。雷公藤具有杀虫、消炎、解毒的功效,其提取物雷公藤氯内酯醇可选择性降低细胞内β-catenin的磷酸化程度,稳定细胞内β-catenin水平,同时减少GSK3β及其磷酸化产物水平,其机制可能是通过活化 Wnt/β-catenin信号通路对抗Aβ1-42的神经毒性作用[13]。西红花具有活血化瘀、凉血解毒、解郁安神的功效,其提取物西红花苷-Ⅰ可激活 Wnt/β-catenin信号通路,增加β-catenin的表达,对AD大鼠空间辨别性学习记忆能力有一定的改善作用[14-15]。因此,通过以上研究发现部分中药可以通过调控 Wnt/β-catenin信号通路对Aβ诱导的神经细胞凋亡产生干预作用,从而实现对AD的防治。上述药物多为补益类药物,这也反映了AD的病机以补虚为主。

2.3 针灸方面 针灸作为传统医学中一种特色的治疗手段,具有很高的安全性,使用便捷。近年来,越来越多的学者探索针灸治疗AD的作用机制,为临床应用和推广提供了依据。智三针为全国名老中医靳瑞教授所创,主要取穴为神庭和双侧本神穴。研究表明,智三针可以通过上调β-catenin、低密度脂蛋白相关蛋白5(LRP5)和淋巴增强因子1(LEF1)的表达,抑制GSK-3β活化,促进 Wnt/β-catenin信号通路传导,间接下调p-tau(s396)及p-tau(s404)的表达,减少Aβ沉积,减轻神经毒性的破坏作用,达到改善AD模型大鼠学习记忆能力的作用,进而延缓AD的发生发展[16]。王颖[17]使用2、30、50 Hz频率电针分别干预AD模型大鼠“百会”与“肾俞”穴,发现电针可以通过上调Ser-9-GSK-3β的表达,下调Tyr216-GSK-3β的过表达,有效抑制GSK-3β的活性,从而减轻突触损伤,达到改善大鼠学习记忆能力的作用,且使用50 Hz频率电针效果更好。可见,针灸可以通过调控Wnt/β-catenin信号通路对神经细胞产生保护作用。就目前研究来看,针灸治疗AD仍缺乏统一的标准,临床研究缺乏大样本、多中心、双盲对照试验及远期疗效观察较少等不足。针刺的选穴、强度和时间需进一步研究,才能更好地运用于临床。

3 小结

综上所述,中医药通过调控 Wnt/β-catenin信号通路治疗AD可能通过降低Aβ神经毒性、减少神经元细胞凋亡等机制实现的。因此,基于 Wnt/β-catenin信号通路,运用中医方药治疗AD成为一种重要且可行的思路。目前,关于中药及复方治疗AD的有效成分研究较少,具体的作用机制需进一步研究。