醒脑开窍针法联合经颅直流电刺激对慢性意识障碍患者促醒作用的影响

吕 倩 章 玮 张 利

伴随急诊救治水平提高，遗留慢性意识障碍（prolonged disorders of consciousness，pDoC）患者数量日益增多。现阶段我国有pDoC 患者70000～100000 例，以每年10 万人次速度增加，累计医疗支出达（300～500）亿元[1]，对患者家庭和社会均造成沉重的负担。寻找治疗pDoC 的有效措施一直是该领域的难点[2-3]，近年来中医治疗因其方便、经济的优势逐渐受到重视，以醒脑开窍针法应用最普遍。但研究对象主要为急性意识障碍患者，对pDoC 患者的报道较少[4-5]。多项研究证明，经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，t-DCS）是具有神经调节功能的非侵入性皮质刺激技术，凭借其可调可控、无创、便捷等优点有望成为临床上非侵入性神经调控促醒治疗的首选[6-8]。因此，t-DCS 的神经调节功能或可增强醒脑开窍针法的促醒疗效。本研究拟通过连续脑电功能检测，并结合相关量表评分阐明醒脑开窍针法联合t-DCS 治疗在促进pDoC 患者意识恢复中的临床疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2020 年1 月至2021 年1 月浙江省人民医院康复医学科收治的pDoC 患者60 例。随机数字表法分为t-DCS 组、醒脑开窍针刺组（针刺组）和醒脑开窍针刺联合t-DCS 组（联合组），每组20 例。本研究已通过浙江省人民医院伦理委员会批准（批准号：2019KY230）。

1.2 纳入标准（1）符合Giacino 在2002 年制定的MCS 国际诊断标准[9]或Laureys 在2010 年提出的UWS 诊断标准[10]；（2）病程在28 d 以上；（3）近1 个月内均未使用任何镇静药物或抗癫痫药物；（4）无颅骨缺损或颅骨修补；（5）无明显脑水肿、无严重脑萎缩；（6）家属签署知情同意书。

1.3 排除标准（1）既往神经或精神疾病史；（2）有脑缺血或脑出血病史；（3）有肿瘤病史；（4）生命体征不稳定。

2 方 法

2.1 治疗方法 t-DCS 组、针刺组和联合组均给予常规促醒治疗，包括药物、语言、声光刺激、运动疗法和高压氧治疗等。

2.1.2 针刺组 采用醒脑开窍针法治疗，主穴取百会、人中、涌泉（双）、劳宫（双）、风池（双）；配穴取印堂、内关、三阴交、十宣、关元、气海、太冲。常规消毒皮肤，采用“华佗牌”无菌针灸针（苏州医疗用品有限公司生产），用提插捻转泻法强刺激双侧内关穴，直刺1～1.5 寸，行针1 min；继用雀啄法刺水沟穴，向鼻中隔方向斜刺0.3～0.5 寸，至眼球湿润或流泪为度；再刺三阴交，沿胫骨后缘与皮肤呈45°角斜刺1～1.5寸，用提插补法，以肢体及手指、抽动3 次为度。留针20 min，1 次/d，5 次/周，持续治疗4 周。

2.1.3 t-DCS 组 采用美国Soterix Medical Low-Intensitive tES 型经颅直流电刺激器，4.7 cm×6.7 cm EASYpad 海绵电极。阳极刺激左侧背外侧前额叶背外侧前额皮层区，根据国际脑电图10/20 系统电极放置法，定位F3，阴极置于对侧肩部。刺激强度为2 mA，20 min/次，1 次/d，5 次/周，持续治疗4 周。

2.1.4 联合组 在t-DCS 治疗同时进行醒脑开窍针法促醒治疗，疗程时间同t-DCS 和针刺组。

2.2 观察指标

2.2.1 量表评定 所有患者在入组前后均完成修订的JFK 昏迷恢复量表（Coma Recovery Scale-Revised，CRS-R）[11]和格拉斯哥昏迷指数（Glasgow Coma Scale，GCS）[12]评定，3 个月后再进行格拉斯哥预后评分量表（Glasgow Outcome Scale，GOS）[13]评定。所有评定由经过统一培训的2 名康复医学临床医师共同完成。其中CRS-R 评定内容包括六个方面：听觉功能、视觉功能、运动功能、言语反应、交流和唤醒度，总分为23 分，当运动功能评分达到6 分或交流功能评分达到3 分时，认为患者达到脱离最小意识状态（exit minimally conscious state，eMCS），即感知恢复。GCS 昏迷程度以睁眼、言语、运动三者分数加总来评估。清醒：15 分，轻度（似睡非睡）：13～14 分，中度（浅昏迷）：9～12 分，重度（昏迷）：3～8 分，以评分等级降低代表昏迷程度减轻。根据GOS 评分，分数为4～5 分时患者预后良好，1～3 分时患者预后差。

2.2.2 连续脑电功能监测 分别在患者入组前和治疗4 周后使用智能连续脑电监测30 min，使用美国尼高力公司生产的Nicolet One Monitor 脑功能监护仪描记，常规脑电图参照国际10/20 电极安放法，采用8 导（Fz 点为接地电极，Cz 点为参考电极，以及F3、F4、C3、C4、T3、T4、P3、P4）记录。各导联电阻控制在5 kΩ 以内，滤波范围1～30 Hz，持续监测患者双侧振幅整合脑电图（amplitude integrated electroencephalogra，aEEG）。根据每阶段患者多次监测数据，分别计算患者双侧aEEG 静息状态下的平均值，按照分类标准，10 μV＜aEEG＜50 μV 为正常，5 μV≤aEEG≤10 μV 为轻度异常，aEEG＜5 μV 为重度异常，aEEG＜2 μV 为脑死亡，由1 名有经验的临床医师记录、计算并转化为等级分级。

2.3 统计学方法 应用SPSS 26.0 软件进行统计分析，计数资料采用例（%）表示，采用χ2检验；计量资料符合正态分布采用均数±标准差（）表示，组内比较采用配对样本t 检验，两组间比较采用独立样本t 检验，多组间比较采用单因素方差分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 三组pDoC 患者一般资料比较 三组患者的年龄、性别、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 三组pDoC 患者一般资料比较

3.2 三组pDoC 患者GCS、CRS-R 及GOS 评分比较三组患者治疗前GCS、CRS-R 和GOS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。经过4 周治疗后，三组患者GCS、CRS-R 和GOS 评分均有明显改善（P＜0.05），联合组GOS 评分明显优于各单独治疗组，CRS-R 评分优于针刺组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 三组pDOC 患者治疗前后CRS-R、GCS 及GOS 评分比较（分，）

表2 三组pDOC 患者治疗前后CRS-R、GCS 及GOS 评分比较（分，）

注：t-DCS 组为常规康复治疗基础上予t-DCS 治疗；针刺组为常规康复治疗基础上予醒脑开窍针刺治疗；联合组为常规康复治疗基础上予t-DCS 联合醒脑开窍针刺治疗；pDoC 为慢性意识障碍；t-DCS 为经颅直流电刺激；CRS-R 为修订的JFK 昏迷恢复量表；GCS 为格拉斯哥昏迷指数；GOS 为格拉斯哥预后评分；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与t-DCS 组治疗后比较，bP＜0.05；与针刺组治疗后比较，cP＜0.05

3.3 三组pDoC 患者aEEG 分级比较 三组患者治疗前aEEG 分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。经过4 周治疗后，三组患者aEEG 分级正常者增加，重度异常者减少，治疗前后aEEG 分级比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。三组间比较，联合组优于针刺组和t-DCS 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 三组pDoC 患者aEEG 分级比较[例（%）]

3.4 三组pDoC 患者感知恢复、昏迷减轻及预后良好组间比较 各组pDoC 患者感知恢复、昏迷减轻及预后良好例数比较，其中昏迷减轻程度比较差异有统计学意义（P＜0.05），联合组优于针刺组和t-DCS组（P＜0.05）。见表4。

表4 三组pDoC 患者感知恢复、昏迷减轻及预后良好比较（例）

4 讨论

pDoC 是指多种原因导致高级神经中枢结构与功能活动受损，患者对自身和周围环境刺激的觉醒感知能力下降或丧失，在中医属于“神昏”“昏聩”“厥”“逆”等范畴，界定时间为发病28 d 后。pDoC 发病机制尚不清楚，目前较为流行的有中央环路假说及神经机制假说[14]。t-DCS 作为一种无创、可控和便携的新技术在神经病学、精神病学和生理学等领域都有优秀的表现。研究表明，t-DCS 是通过阈下神经元膜电位的调节改变自发的大脑活动和兴奋性，从而分别增加或减少皮质的兴奋性[15-16]。且t-DCS 有调节神经元及胶质细胞功能，参与谷氨酸能、氨基丁酸能、多巴胺能、羟色胺能、胆碱能递质及脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophicfactor，BDNF）的调节[17]，磁共振波谱分析在t-DCS 阳极和阴极刺激M1 区后观察到了γ-氨基丁酸的减少[18]。以上证据均表明，t-DCS 在治疗意识障碍方面有充分的理论支持，但未细分到pDoC 的治疗上。

醒脑开窍针法是石学敏院士针对中风的基本病理因素“瘀血、肝风、痰浊”等蒙蔽清窍导致的“窍闭神匿、神不导气”病机新说提出的针刺疗法。中医认为，昏迷多因清窍被蒙，“神明”失其作用而成。其病机为神不导气，气血阻滞，脑髓失养。昏迷早期，往往出现“闭证”，治疗上宜苏厥醒神，开窍通关为主[19]。故醒脑开窍针法近年来不仅被广泛用于治疗中风引起的急性昏迷，也用于治疗颅脑损伤、缺血缺氧等原因引起的意识不清[20-21]。庞青民等[22]研究显示，醒脑开窍针刺法能够激活mTOR-EAAT2 通路，从而减轻神经功能损伤症状，抑制肌张力提高，改善大脑皮层氨基酸类神经递质的代谢。韩林等[23]研究发现，醒脑开窍针刺法可抑制脑缺血后细胞凋亡，对抗脑缺血再灌注损伤。

研究表明，联合组的患者经过一个疗程的治疗后GCS、CRS-R、GOS 评分及aEEG 分级均有明显改善，表明t-DCS 及醒脑开窍针法对pDoC 患者有明显治疗效果，且联合组优于t-DCS 组和针刺组。分析原因与醒脑开窍针法改善大脑血流灌注，激发脑细胞活性，而t-DCS 增强皮质脊髓束兴奋性，在一定程度上修复连接意识的基本环路，增加神经可塑性有一定关联，这两种方法联合使用起到了协同增效的作用。区分植物状态和最小意识状态是CRS-R 量表的优势，联合组感知恢复例数大于针刺组和t-DCS组，但无明显差异。这可能与pDoC 疾病损伤严重，且病程较长有一定关联，但在恢复意识方面的疗效也不可忽视。而昏迷程度减轻能分阶段描述患者的变化，联合组明显优于针刺组和t-DCS 组。aEEG 作为一种客观证据，已经成为脑功能检测的首要手段之一，能有效评估脑功能状态，对预后的评价、可逆性的昏迷、植物状态和脑死亡的判断和甄别都有一定的价值。本研究中的aEEG 分级比较，联合组明显优于单独针刺及t-DCS。

综上所述，醒脑开窍针刺法联合t-DCS 治疗可改善pDoC 患者意识障碍，缓解神经功能缺损症状，疗效优于单纯醒脑开窍针刺或t-DCS 治疗。