何氏脘腹蠲痛汤治疗肝胃不和型胃癌疼痛疗效及其对患者血清β-EP、PGE2 水平的影响

鲁佩佩 林志豪 黄志有 陈后良 蒋 越

疼痛是中晚期胃癌患者常见的症状之一[1]。国际疼痛学会（IASP）关于疼痛的定义是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历[2]。目前研究认为，癌性疼痛是肿瘤细胞与宿主免疫系统、周围神经系统和中枢神经系统之间相互作用的结果[3]。临床上主要采用药物治疗，包括口服非甾体类抗炎药物、阿片类药物、三环类抗抑郁药或经皮使用阿片类药物，但患者往往因消化道反应、肝肾功能损害、过度镇静等不良反应排斥使用止痛药[4]。中医认为，该病的病机主要是“不通则痛”及“不荣则痛”[5]。国医大师何任基于“胃腑以通为用”的观点，自拟何氏脘腹蠲痛汤用于治疗气滞型胃痛，疗效颇佳[6]。笔者有幸跟随其学术经验继承人何若苹教授侍诊，根据“异病同治”理论，将该方运用于肿瘤临床工作中。本研究探讨何氏脘腹蠲痛汤治疗肝胃不和型胃癌疼痛的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2020 年1 月至2020 年12 月浙江省温州市中医院肿瘤科收治的肝胃不和型胃癌疼痛患者60 例，按照随机数字表法分成治疗组和对照组，每组30 例。本研究获得医院伦理委员会批准（编号：WZYKT2020058），患者自愿参与，研究内容均告知并签署知情同意书。

1.2 纳入标准（1）所有患者符合《肿瘤临床诊疗指南》[7]、《胃癌诊疗规范（2019 年版）》[8]制定的标准，均经组织病理学确诊为原发性胃癌，并伴有上腹部疼痛；（2）根据《中华中医药学会标准·肿瘤中医诊疗指南（2008 年）》[9]诊断为胃癌病，参照中医证候诊断标准，辨证为肝胃不和型：胃脘胀痛、嗳气呃逆、吞酸、情志抑郁、不欲食、善太息、胃脘嘈杂、舌淡、苔薄白或薄黄、脉弦；（3）患者自愿接受治疗。

1.3 排除标准（1）伴有肝肾功能严重不全者；（2）放化疗治疗期间；（3）有吗啡用药禁忌证；（4）妊娠期、哺乳期以及疑似受孕妇女；（5）伴有智力障碍、精神疾病及临床资料不完整的患者。

2 方 法

2.1 治疗方法（1）对照组给予硫酸吗啡缓释片（厂家：萌蒂制药有限公司，规格：10 mg，批号2102201）10 mg/次，间隔12 h 口服1 次，最大剂量30 mg/次。（2）治疗组在对照组基础上联合何氏脘腹蠲痛汤剂口服，本方组成为延胡索30 g，甘草10 g，海螵蛸、制香附各15 g，川楝子、沉香曲各10 g，白芍20 g，蒲公英30 g，乌药6 g（由浙江省温州市中医院药剂科提供），1 剂/d，水煎取汁共300 mL，分上午9：30 和下午15：30 服用。随症加减：纳差者加生稻芽、生麦芽各30 g；恶心者加竹茹15 g；疼痛甚者加九香虫6 g、制刺猬皮15 g；焦虑抑郁者加玫瑰花、佛手各15 g；烦恚急躁或者胃癌化疗后出现血三系下降者加甘麦大枣汤；癌胚抗原升高者加香茶菜30 g；泛酸者加煅瓦楞子、海螵蛸各30 g；大便色黑者加炒地榆、仙鹤草各30 g。两组均以14 d 为1 个疗程。

2.2 观察指标

2.2.1 疼痛数字评分（NRS）采用NRS[10]评估治疗前后患者疼痛强度，根据疼痛严重程度从轻到重分别评分，0 分：无痛；1～3 分：轻度疼痛；4～6 分：中度疼痛；7～10 分：重度疼痛。

2.2.2 中医证候评分 目前肝胃不和型胃癌疼痛尚无明确的中医证候疗效判定标准，结合《中药新药临床研究指导原则》[11]及《慢性萎缩性胃炎中西医诊疗共识意见》[12]，对治疗前后的症状进行评分。其中主症表现为脘腹胀满或胀痛，嗳气呃逆，吞酸，分为“无症状：0 分；轻级：2 分；中级：4 分；重级：6 分”。次症表现为情志抑郁，不欲食，善太息，胃脘嘈杂，分为“无症状：0 分；轻级：1 分；中级：2 分；重级：3 分”。

2.2.3 血清β-内啡肽（β-EP）、前列腺素E2（PEG2）水平 所有患者在治疗前及治疗14 d 后晨起空腹抽取5 mL 静脉血，以3000 r/min 离心后，吸上清液装EP管，保存于-80 ℃冰箱。采用酶联免疫吸附法检测血清β-EP、PEG2 水平。β-EP 试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司（批号SBJ-H1907），PEG2 试剂盒购自武汉艾美捷生物科技有限公司（批号514010-96）。

2.2.4 不良反应 观察并记录两组患者治疗过程中尿潴留、呼吸抑制、嗜睡、肝肾功能损伤等不良反应发生情况。

2.3 疗效标准 以《内科肿瘤学》[13]中相关标准为参考，结合NRS 评分，分为完全缓解（CR）：治疗后疼痛完全消失，NRS 评分0 分；部分缓解（PR）：疼痛较用药前明显减轻，不干扰日常活动、夜间睡眠，NRS 评分1～3 分，或NRS 评分下降＞5 分；轻度缓解（MR）：疼痛感存，较前相比缓解，影响睡眠，NRS 评分4～6分；无效（NR）：疼痛无缓解，NRS 评分无变化。总有效率=（CR+PR+MR）/总例数×100%。

2.4 统计学方法 应用IBM SPSS 24.0 软件对采集的数据进行分析，计数资料用例数和百分数（%）表示，组间比较用χ2检验；计量资料符合正态分布且方差齐时用均数±标准差（）表示，两组数据比较使用独立样本t 检验，治疗前后数据比较采用配对样本t 检验；若不符合正态分布，用中位数（四分位数间距）表示，两组间比较采用独立样本秩和检验；以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组肝胃不和型胃癌疼痛患者一般资料比较治疗组30 例，男19 例，女11 例，年龄30～70（52.55±8.58）岁，病程（37.54±2.56）个月，TNM 分期[14]：Ⅳ期16 例，Ⅲ期14 例。对照组30 例，男21 例，女9 例，年龄30～70（51.45±8.78）岁，病程（38.27±2.42）个月，TNM 分期：Ⅳ期17 例，Ⅲ期13 例。两组患者的性别、年龄、病程及肿瘤分期比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

3.2 两组肝胃不和型胃癌疼痛患者治疗前后NRS评分比较 治疗前，两组患者NRS 评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗14 d 后，两组患者NRS评分均较治疗前有明显改善（P＜0.05）；治疗组NRS评分低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组肝胃不和型胃癌疼痛患者治疗前后NRS 评分比较（分，）

表1 两组肝胃不和型胃癌疼痛患者治疗前后NRS 评分比较（分，）

注：对照组给予硫酸吗啡缓释片口服治疗；治疗组在对照组基础上联合何氏脘腹蠲痛汤剂口服；NRS 评分为疼痛数字评分；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

3.3 两组肝胃不和型胃癌疼痛患者治疗前后中医证候评分比较 治疗前，两组患者中医证候评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗14 d 后，两组中医证候总评分都较治疗前有明显改善（P＜0.05）；治疗后，在脘腹胀痛、嗳气呃逆、吞酸、胃脘嘈杂及总评分方面，治疗组评分低于对照组（P＜0.05）；在情志抑郁、不欲食、善太息证候方面，两者差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组肝胃不和型胃癌疼痛患者治疗前后中医证候评分比较（分，）

表2 两组肝胃不和型胃癌疼痛患者治疗前后中医证候评分比较（分，）

注：对照组给予硫酸吗啡缓释片口服治疗；治疗组在对照组基础上联合何氏脘腹蠲痛汤剂口服；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

3.4 两组肝胃不和型胃癌疼痛患者治疗前后血清β-EP、PGE2 水平比较 治疗前，两组患者血清β-EP、PGE2 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组血清β-EP 水平均升高（P＜0.05），PGE2 水平均降低（P＜0.05），且治疗组较对照组改善更明显（P＜0.05）。见表3。

表3 两组肝胃不和型胃癌疼痛患者治疗前后血清β-EP和PGE2 水平比较（）

表3 两组肝胃不和型胃癌疼痛患者治疗前后血清β-EP和PGE2 水平比较（）

注：对照组给予硫酸吗啡缓释片口服治疗；治疗组在对照组基础上联合何氏脘腹蠲痛汤剂口服；β-EP 为β-内啡肽；PGE2 为前列腺素E2；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

3.5 两组肝胃不和型胃癌疼痛患者临床疗效比较治疗组临床总有效率优于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组肝胃不和型胃癌疼痛患者临床疗效比较［例（%）］

3.6 两组肝胃不和型胃癌疼痛患者不良反应比较治疗过程中，两组患者均未出现尿潴留、肝肾功能异常、嗜睡、呼吸抑制等不良反应。

4 讨论

无规律的中上腹疼痛严重影响胃癌患者进食及睡眠，给患者造成身心负担，降低了生存质量，甚至影响抗肿瘤药物的治疗。目前针对癌性疼痛，治疗原则遵循“三阶梯药物止痛法”，对于中重度癌痛，常需应用阿片类药物，此类药物虽临床效果明确，但由于其毒副作用大、依赖性强、耐受性差等原因，影响临床应用[15]。因此，需要找到一种疗效佳、不良反应少的药物，以辅助甚至替代阿片类药物。

胃癌，中医称为“胃岩”，早在《灵枢·邪气脏腑病形篇》就有“胃病者，腹胀，胃脘当心而痛……食饮不下”的相关描述。本病病位在胃，但发病与肝密切相关，《沈氏尊生书》指出：“胃痛……唯肝气相乘为尤甚，以木性暴，且正克也。”肝主疏泄，情志不舒，则肝郁气滞，横逆犯胃，致胃脘胀痛；胃气不和，土壅侮木，则情志抑郁、善太息；治当疏肝和胃，理气止痛。何氏脘腹蠲痛汤以延胡索为君药，味辛性温，行气活血止痛；川楝子疏肝泄热、行气止痛，与延胡索同用，一温一寒，既行血分之滞，又泄气分之热，寒温并用，气血同调；香附疏肝行气止痛；乌药调畅脾胃气机；白芍养血柔肝，缓急止痛，与理气药相合，补肝体而助肝用，共为臣药；蒲公英为清热解毒抗癌佳品，性寒味甘，清胃热，滋胃阴；海螵蛸制酸止痛；沉香曲理气消食，和胃止痛，共为佐药；甘草调和诸药，与白芍同用，酸甘化阴，补养肝血[16]。药理研究发现，元胡、川楝子、沉香、香附、乌药有镇痛及抗肿瘤功效[17-20]。

本研究中，肝胃不和型胃癌疼痛患者运用何氏脘腹蠲痛汤干预后，其癌痛缓解有效率升高、NRS 评分下降，中医证候积分较低，提示治疗组在缓解患者胃部疼痛方面优势明显，且能够减轻部分中医证候。

研究发现，血清β-EP、PGE2 和疼痛有明显的相关性[21-22]。机体疼痛程度越高，则血清β-EP 水平越低，PGE2 水平越高[23-24]，故本研究以此作为止痛效果的观察指标之一。治疗组经治疗后患者血清PGE2水平下降幅度明显，β-EP 水平上升明显。药理研究表明，白芍的有效成分芍药苷和芍药内酯苷能提高血清和大脑皮层中β-EP 水平、减少大脑皮层PGE2生成[22]。另外，两组患者均无严重不良反应发生，可见何氏脘腹蠲痛汤治疗胃癌疼痛兼具安全性和有效性，可显著提高止痛效果。