我院2017～2020 年注射用质子泵抑制剂应用分析

史生辉 刘潇 闫璐 周婷婷 颜鲁青 李生有

胃H+-K+-ATP 酶又称质子泵,位于胃壁细胞的胃黏膜腔侧。是胃分泌H+的最终共同途径,它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜,借助ATP 降解供能进行H+、K+交换,其功能是泵出H+(质子),使之进入胃黏膜腔,提高胃内的酸度,形成胃内强酸状态,作为交换,将K+泵入胃壁细胞。抑制 H+-K+-ATP 酶是最直接和最有效的抑酸手段质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs),由苯并咪唑环和吡啶环组成,能快速穿透胃壁细胞膜,聚积于强酸性的分泌小管中,从而转化为次磺酰胺类化合物,与H+-K+-ATP 酶的巯基共价结合,形成二硫键,使质子泵失活,从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌,通过与胃壁细胞中的H+/K+交换ATP 酶(质子泵)结合发挥作用。由于疗效显著,PPIs已经超过H2受体阻断药,成为目前世界上应用最广泛、最有效的抑制胃酸分泌的药物［1］,长期临床实践证明PPIs 安全性较高［2］,是胃食管反流病、消化道出血、胃及十二指肠溃疡、手术吻合口溃疡和卓—艾综合征、幽门螺旋杆菌感染等酸相关性疾病的首选治疗药物。但近年来随着PPIs 应用人群不断扩大,PPIs 的过度使用可导致胃肠道系统［3］、血液系统［4］、神经系统、皮肤系统、心血管系统、泌尿系统等一系列不良反应［5,6］其潜在风险和不合理应用的问题逐渐增多,存在过度使用的现象［7］。现通过对本院 PPIs 应用数据进行汇总、分析,旨在了解本院PPIs 的临床使用情况及发展趋势,为PPIs 的临床合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本院为三甲综合医院,从本院信息系统调取2017～2020 年PPIs 相关数据,采用Excel 表进行统计分析。

1.2 方法 药品的限定日剂量(defined daily dose,DDD)值根据世界卫生组织 (WHO) 推荐的DDD、参照《中华人民共和国药典·临床用药须知》(2010 版)［8］、《新编药物学》(17 版)［9］、药品说明书中的平均日剂量等,确定各药物的限定日剂量。DDDs=药品应用量/DDD值,DDDs 值越大,说明临床该药的使用量越大；DDC=药品金额/DDDs,代表该药的总体价格水平,表示患者应用该药的平均日费用,值越大表明患者的经济负担越重;排序比=金额排序/DDDs 排序［10］,是反映用药金额与用药人次是否同步的指标,趋近1 为同步性良好,表示其经济效益与社会效益相符,说明经济效益与社会效益相一致；排序比＞1,药品价格偏低；排序比＜1,药品价格偏高［11］。

2 结果

2.1 PPIs 基本情况 本院住院患者使用注射类PPIs种类共有6 个品种,8 个品规,包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑(规格：40、60、80 mg)、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑。

2.2 2017～2020 年本院各类注射用PPIs 消耗量、销售金额及排序 2017～2020 年各类注射用PPIs 的年度销售排名基本保持稳定,位居前3 位的药品分别是注射用兰索拉唑、注射用艾司奥美拉唑、注射用泮托拉唑(规格：40、60、80 mg)。见表1。

表1 2017～2020 年本院各类注射用PPIs 消耗量、销售金额及排序

2.3 2017～2020年本院各类注射剂PPIs 的DDDs、DDC 及排序比情况 2017～2020 年注射用兰索拉唑、注射用泮托拉唑(含3 种规格)DDDs 呈逐年下降趋势,注射用艾司奥美拉唑DDDs 略有增长,注射用艾普拉唑2019～2020 年内DDDs 增长较多；2017～2020 年DDC 排名前3 的为注射用艾普拉唑、注射用艾司奥美拉唑、注射用雷贝拉唑,患者经济负担较重,最低的为注射用泮托拉唑(80 mg),其他PPIs 的DDC 相对稳定。2017 年注射用泮托拉唑(60 mg)排序比最高,为3,注射用兰索拉唑排序比最低,为0.33；2018 年注射用泮托拉唑(40 mg)排序比最高,为2,注射用兰索拉唑排序比最低,为0.5,2019 年注射用泮托拉唑(60 mg)排序比最高,为1.33,注射用艾司奥美拉唑排序比最低,为0.75；2020 年,注射用泮托拉唑(40 mg)排序比最高,为4,注射用兰索拉唑排序比最低,为0.5。见表2。

表2 2017～2020 年本院各类注射剂PPIs 的DDDs、DDC 及排序比情况

3 讨论

3.1 PPIs 的销售金额情况 本院2020 年PPIs 的销售总金额相比2017 年呈下降趋势,与2020 年本院实行药品零差率政策及新冠肺炎疫情期间住院患者减少有关。2017～2020 年销售金额排名靠前的PPIs 为注射用泮托拉唑(规格：40、60、80 mg),注射用兰索拉唑,注射用艾司奥美拉唑,增长较快的为注射用艾普拉唑。

3.2 PPIs 的DDDs、DDC 及排序比分析 本院2020 年PPIs 的DDDs 相比前几年呈下降趋势,注射用兰索拉唑、注射用泮托拉唑(40 mg)、注射用艾司奥美拉唑DDDs 仍处于前三位,仅排序有所改变,注射用艾普拉唑DDDs 增长幅度明显。2017～2020 年DDC 排名前3 的为注射用艾普拉唑、注射用艾司奥美拉唑、注射用雷贝拉唑,表明患者经济负担较重,且这几种PPIs 的排序比均＜1,表明药品价格高。

奥美拉唑为脂溶性PPIs,呈弱碱性,吸收后快速扩散入细胞壁,浓集于酸性的分泌小管中,在此环境中转化为亚磺酰胺的活性体,随后通过二硫键与H+-K+-ATP 酶的巯基结合,不可逆的抑制质子泵的活性,阻断胃酸分泌的最后一步,提高胃内pH 值。奥美拉唑主要经过肝脏代谢,由细胞色素P450 酶系完成,既是CYP2C19的底物,也能抑制其活性,且CYP2C19酶的活性在人群中具有明显的遗传多态性,与多种药物发生相互作用,而且在服用相同剂量时,慢代谢者(por metabolizer)与快代谢者(extensive metabolizer)的血药浓度相差10 倍左右,是药效个体差异较大的主要原因；另外奥美拉唑提高胃内pH 值,影响多种药物的吸收。以上原因使得临床医生对该药的使用变得慎重,使得该药品用量及销售金额下降。

兰索拉唑是继奥美拉唑之后的质子泵抑制剂(PPI),结构与奥美拉唑相似,是在奥美拉唑的原有结构吡啶环上多增加一个氟原子,使其亲脂性高,更易透过细胞壁,生物利用度提高30%以上。本院2017～2020 年度兰索拉唑DDDs 逐年降低,但DDC 升高,排序比均≤1,表明患者经济负担加重,药品价格偏高,造成了医疗资源的浪费,可能存在一定程度上的不合理用药,建议严格掌握注射用兰索拉唑适应症,合理使用注射用兰索拉唑。

注射用泮托拉唑(40 mg)为长效PPI,具有选择性,对壁细胞的选择性强于对细胞色素P450 酶的作用,与其他药物间的相互作用比较小。注射用泮托拉唑DDC值基本保持稳定,排序比＞1,说明价格较低,经济效益与社会效益相一致,但使用量明显减少。

艾司奥美拉唑为奥美拉唑异构体,生物利用度较高,且与其他PPIs 相比,对胃酸抑制作用强大而持久,其使胃内环境pH＞4 的时间较长且持续,2017～2020 年DDC 略有降低,但DDC 值接近或超过100,使得患者整体经济负担加重,占用较多医疗资源,排序比≤1,且逐年降低,存在药品价格偏高的情况。

注射用艾普拉唑艾普拉唑是新一代质子泵抑制剂,有报道显示艾普拉唑抑酸能力强于奥美拉唑,药物代谢对CYP2C19的依赖性小,不受其基因多态性的影响,在治疗胃食管反流病及消化性溃疡的疗效要强于其他质子泵抑制剂。艾普拉唑相对前几代的质子泵抑制剂在药理学、药动学方面都具有一定的优势,其在临床疗效上有所提高,特别是被认为可能会克服前几代PPIs 不能解决夜间酸突破的问题,可成为临床新的用药选择,但注射用艾普拉唑DDC 较高,排序比＜1,且每年下降,表明药品价格高,患者经济负担重,减少患者经济负担应成为临床使用中的重要考量因素。

综上所述,PPIs 已成为治疗消化道相关患者(如：抗幽门螺杆菌、消化道出血、应激性溃疡、胃黏膜损伤和酸相关性疾病等)的代表治疗药物,但随着PPIs的广泛使用,临床中存在偏爱使用高价药品,过度用药等不合理用药现象,滥用 PPIs 不仅增加了患者经济负担,而且使患者骨质疏松性骨折和难辨梭菌相关性腹泻的风险增加,更造成医疗资源的浪费。随着《质子泵抑制剂临床应用指导原则》2020 版的颁布施行和本院相关规定,临床医师应严格按照药品说明书、《质子泵抑制剂临床应用指导原则》及相关专业指南使用PPIs,减轻患者的经济负担,降低不合理使用PPIs 而产生的风险。同时,医院应组织进行PPIs 的专项点评,及时发现问题与相关医生沟通,同时加强用药宣教,为医生提供全面准确的用药信息,通力协作,改善和提高临床合理使用PPIs,避免PPIs 过度使用,确保患者用药安全、有效、经济［12］,共同促进本院PPIs 临床应用合理化。