瑞派替尼治疗四线/四线以上复发/转移性胃肠间质瘤的临床观察

蒙燕 李露露 王欢 陈晓芳 岳亚丽 孟令茹

胃肠间质瘤 (gastrointestinal stromal tumor,GIST) 是胃肠道常见的间叶源性肿瘤,近两年来靶向药物的研究和临床应用有了显著进步。伊马替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼分别作为治疗GIST 一、二、三线小分子靶向药物,针对GIST 某个或者多个不同位点基因突变所研发［1-5］。但不同GIST 患者个体间存在着异常复杂的基因异质性,这种异质性在多线治疗以后更为突出,主要体现在一位患者可能会同时出现多种突变。因此覆盖酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase,KIT)和血小板源性生长因子受体-α(platelet derived growth factor receptor alpha,PDGFR-α)各种突变及GIST 四线及四线以后的治疗药物为临床所亟需。瑞派替尼是能抑制KIT 和 PDGFR-α 所有突变的靶向药物,于2020 年5 月获美国食品和药物管理局(FDA)批准,并于2020 年7 月在中国上市前作为临床急需进口药品被海南博鳌乐城先行区引进,用于治疗复发/转移性GIST 患者。目前瑞派替尼在国内应用的经验较少,本研究回顾性分析了2020 年7 月～2021 年4 月在海南博鳌乐城先行区应用瑞派替尼治疗的19 例复发/转移GIST 患者,对其疗效和安全性进行分析,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集海南博鳌超级医院邵永孚肿瘤中心2020 年7 月1 日～2021 年4 月30 日收治的经瑞派替尼治疗的复发/转移性GIST 患者真实情况下的临床资料,包括但不限于其性别、年龄、肿瘤部位、基因类型、临床表现、体力状况、辅助检查等。纳入标准：①经病理组织学确诊的GIST；②既往接受过包括伊马替尼在内的三线及三线以上治疗无效或进展的复发转移者；③美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分≤2 分；④经过申请、评审,获得在博鳌超级医院使用临床急需药品瑞派替尼资格者；⑤患者连续治疗时间＞2 个月,并且至少完成1 次肿瘤疗效评估。

1.2 方法 瑞派替尼标准给药剂量150 mg/d,其中2 例患者因疾病进展调整剂量至150 mg/次,2 次/d；患者至少连续服药2 个月,至少经过1 次影像学复查。

1.3 观察指标及判定标准 评价疗效及不良反应发生情况。疗效按照实体瘤疗效评价标准1.1 版(RECIST1.1)进行评价,分为CR、PR、SD 及PD。ORR=CR+PR,DCR=CR+PR+SD。不良反应按照不良反应事件评价标准(NCI-CTCAE)5.0 版评价,分为1～5 级。临床症状的获益为疾病相关症状的改善,且无治疗相关的乏力及体重减轻。

1.4 随访方式及内容 患者均接受至少1 次随访,包括来院就诊及视频、电话。每次随访记录室检验指标包括血常规、生化、影像学资料以及临床症状、药物不良反应。随访至患者死亡或截止于2021 年6 月30 日。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件处理数据。由于本研究中的所有连续变量都是非正态分布,因此用中位数和范围来描述连续变量。因疾病进展上调剂量的2 例患者,以调整剂量后的最新评估结果为准。

2 结果

2.1 基本资料 本研究共纳入19 例患者,其中男13 例,女6 例；年龄37～78 岁,中位年龄58 岁；ECOG 0～1 分12 例,ECOG 2 分7 例；原发肿瘤：胃3 例,小肠16 例；四线治疗8 例,四线以上治疗11 例。见表1。

表1 19 例患者的基本资料(n)

2.2 近期疗效 19 例患者治疗时间2.0～7.0 个月,中位治疗时间3.0个月,2例患者使用瑞派替尼150 mg/次,1 次/d,治疗2 个月,因疾病进展剂量增量至150 mg/次,2 次/d,再治疗2 个月。19 例患者中无CR 病例,PR 2例,SD 11 例,PD 4 例。ORR 为10.5%,DCR 为68.4%,临床症状获益11 例(57.9%)。近期疗效评价见图1。

图1 19 例接受瑞派替尼四线及以上治疗的GIST 患者靶向病灶缩小情况

2.3 不良反应 19 例患者中不良反应多为1～2 级,常见手足皮肤反应(15.8%)、乏力(10.5%)、紫癜(10.5%)等。3～4 级不良反应发生率低,仅1 例患者出现3 级血小板下降。患者未发生治疗相关性死亡。见表2。

表2 19 例患者的不良反应发生情况［n(%)］

3 讨论

瑞派替尼是首个酪氨酸激酶开关控制抑制剂,通过独特双重作用机制来调节激酶开关和活化环,将激酶固定在非活化构象,抑制下游信号传导,从而广泛抑制KIT 和 PDGFR-α 突变激酶［6-10］。在瑞派替尼用于四线及以上GIST 的全球Ⅲ期随机对照多中心双盲INVICTUS 研究中,延长9 个月的随访时间,整体的ORR 从最初报道的9.4%提高到11.8%［6］。本研究结果显示,19 例患者的ORR 为10.5%,略低于瑞派替尼最新的研究数据。分析主要原因如下：①从INVICTUS 数据分析可以看到,晚期耐药GIST 患者越早接受瑞派替尼治疗疗效越好,本研究的入组患者中,19 例患者中有11 例(58%)为四线以上治疗,远高于INVICTUS 的40%,后线患者占比较高,多线治疗出现多药耐药,基因表达更为复杂,增加了治疗难度,这也提示该类患者需要尽早接受瑞派替尼治疗从而更大化获益；②19 例患者中,瘤负荷大且体力状况较差的患者占比居高；③本研究为真实世界临床数据分析,在真实医疗条件下,患者就医的依从性和用药连续性不如随机对照试验研究,这可能是影响疗效的关键因素；④随访时间有限,最长为7.5 个月,中位随访时间为5.0 个月。从国外数据来看,患者依从性佳,随着随访时间延长,ORR 可能进一步提升；⑤本研究样本量较小,这也可能间接导致ORR 相较不足。同时,本研究观察到临床症状获益患者11 例(57.9%),DCR 为68.4%,与瑞派替尼既往研究数据相当。此外,瑞派替尼已有数据表明［11-16］,治疗进展后给予瑞派替尼加量,可观察到生存获益及全组患者均观察到良好的药物安全性。本研究中2 例患者因疾病进展,调整瑞派替尼剂量至150 mg/次,2 次/d,增量后截止目前随访,2 例患者仍呈现肿瘤应答,安全性方面表现仅为2 级肌痛、2 级转氨酶升高及1 级手足皮肤反应。Patrick 等［12］在2020 CTOS poster 提出不同基因突变类型治疗效果可能存在差异。KIT 外显子9、13 的突变较11、17 的突变有更差的预后,尤其是外显子9。本研究中也观察到2 例KIT 外显子9 突变患者对瑞派替尼的反应更差。3 例表现为肿瘤退缩良好的患者,均为KIT 第11 外显子原发突变,其中2 例为KIT 第17 外显子继发突变。

2021年美国临床肿瘤协会(ASCO)更新INVICTUS的总生存期(OS)数据［8］,随访时间延长,意向治疗人群中瑞派替尼组的OS 延长至18.2 个月且具有良好的安全性。本研究由于真实临床中患者治疗依从性较差,研究样本量少,随访时间较短的局限,无法进行生存分析。因此,瑞派替尼作为四线及以上的GIST 患者治疗的真实世界中的生存获益需要进一步的探讨和研究。

国家药品监督管理局(NMPA)于2021 年3 月31 日批准瑞派替尼用于接受过3 种或3 种以上激酶抑制剂(包括伊马替尼) 治疗的晚期成年GIST 患者。期待药物能够更好、更广泛地惠及患者,例如后线前推,也期待后续的研究能够揭示瑞派替尼疗效与基因类型的相关性。

综上所述,根据本研究分析的疗效数据,结合患者的基因表型,初步总结了瑞派替尼临床应用的经验：①瑞派替尼有效控制/减缓肿瘤进展速度,尤其是多线治疗后疾病进展迅速的患者；②药物安全性良好,ECOG 2 分人群的耐受性极好；③晚期间质瘤患者需尽早接受瑞派替尼治疗,从而可以更大化获益。