儿童颅咽管瘤术后出现肝肺综合征1例报告

杜婷婷， 姚 辉， 李亚坤， 黄小力， 罗 杰

华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院 遗传代谢内分泌科， 武汉 430015

颅咽管瘤是儿童常见的颅内肿瘤，占颅内肿瘤的5.6%～15%，占儿童鞍区肿瘤的54%[1]。手术是颅咽管瘤的主要治疗方法。颅咽管瘤虽然是一种良性肿瘤，但由于其特殊的生长部位，术后容易发生下丘脑及垂体功能障碍。越来越多的研究[2-4]发现，在下丘脑及垂体功能疾病患者人群中，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发生率明显升高。现将华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院内分泌科收治的1例患儿因颅咽管瘤术后出现下丘脑及垂体障碍，出现脂肪肝，最终诊断为肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)报道如下，以期提高对下丘脑及垂体功能障碍患儿肝脏病变的重视。

1 病例资料

患儿女性，12岁10个月，因“反复呼吸困难伴胸闷1年，加重1周”于2020年10月入本院。表现为活动后出现胸闷及喘息，口唇紫绀，休息可缓解，入院前1周呼吸困难加重，不能下床活动。体格检查：身高135 cm(<-2SD)，体质量33 kg，BMI 18.1 kg/m2，心率110次/min，呼吸35次/min，经皮血氧饱和度65%～70%，神志清楚，巩膜黄染，面色苍黄，皮肤干燥，颈部黑棘皮，口唇紫绀、干燥，呼吸音正常，心律整齐，心脏杂音未闻及，腹部膨隆，腹壁静脉可见，肝脏肋下5 cm，质地硬，脾脏肋下约3 cm，质地硬，四肢甲床紫绀，双乳B1期，外阴PH1期。患儿系第1胎第1产，39+3周出生，出生体质量2.7 kg。

既往诊治经过：患儿2015年8月因“间断头痛、视力模糊1年”于北京某医院诊断“造釉细胞型颅咽管瘤”(图1a、b)，行手术治疗。术后未予垂体功能评估及垂体激素替代治疗。术后1年因“腹痛”至医院就诊，行腹部CT示：肝肿大、密度不均，脂肪肝待查。后至武汉某医院住院检查，电解质：血钾正常，血钠162～172 mmol/L，血氯126～129 mmol/L。肝功能正常。血脂：总胆固醇(TC)2.01 mmol/L，甘油三酯(TG)3.02 mmol/L，凝血功能、EB病毒抗体、巨细胞病毒抗体、甲胎蛋白、铜蓝蛋白、自身免疫性肝炎抗体均正常，家属签字出院，未予治疗。术后4年开始出现活动后胸闷及呼吸困难，症状进行性加重。

入本院后辅助检查：血常规正常。监测尿比重：1.010～1.022。血气分析(双鼻导管吸氧2 L/min，毛细血管)：氧分压(PaO2)46 mmHg，二氧化碳分压(PaCO2)31 mmHg，氧饱和度(SO2)84%。电解质：血钾 2.5～4.1 mmol/L，血钠143～155 mmol/L，血氯105～123 mmol/L。活化部分凝血活酶时间57.9 s，凝血酶原时间16.2 s，国际标准化比值1.37。肝功能、血脂、胰岛素、空腹血糖、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、垂体激素及肝纤维化指标等结果见表1。人类免疫缺陷病毒抗体、梅毒螺旋体抗体、乙型肝炎抗体、丙型肝炎抗体、巨细胞病毒抗体、EB 病毒抗体、寄生虫全套、心肌病毒抗体均阴性。骨龄11岁。垂体MRI示：颅咽管瘤术后改变，垂体柄未见显示(图1c)。心电图：窦性心动过速，T波低平。彩超：肝脏质地不均，肝左叶及尾叶增大，肝弹性值增大(22.0 kPa，测值符合肝硬化表现)，脾肿大。心脏彩超：各瓣口血流速度稍快，考虑符合高血流动力学表现。增强经胸超声心动图造影；经左侧上肢静脉注入震荡生理盐水20 mL，4个心动周期左右左心内见较浓密的微泡显像(图2)。血管造影：肺小动脉扩张；肝、脾循环血流量减低；门静脉扩张，提示门静脉高压，符合肝-肺综合征表现(图3)。

注:a，术前，鞍上区占位，侧脑室扩大，第三脑室受压扩张；b，术前，增强扫描病变边缘强化；c，术后，鞍区术后改变，垂体柄未见显示。

注：a，注射震荡的生理盐水前；b，注射震荡的生理盐水右心房和右心室出现微泡显像；c，4个心动周期左右左心内出现较浓密的微泡显像。

治疗情况：患儿入院后予双鼻导管吸氧，氧流量3～4 L/min，经皮SO2波动在70%～80%，不能下床。后给予氢化可的松片(早4 mg，中3 mg，晚3 mg)、左甲状腺素钠片25 μg/d、二甲双胍片0.5 g/次，2次/d口服；基因重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH) 0.2 mg/d皮下注射；治疗2周出院时，患儿可下床行走，可间断离氧。随访半年，患儿可离氧正常活动，呼吸困难及胸闷症状明显改善，转氨酶下降，肝纤维化指标显著下降(表1)，但患儿紫绀情况及低氧血症无明显改善，监测动脉血气，PaO2在 42～50 mmHg，复查心脏彩超示左心饱满，左室壁局部运动相对减弱，收缩功能正常低限。右心声学造影显像5个心动周期后左心内仍可见较浓密的微泡显像。

表1 本例患儿治疗前后代谢指标及垂体功能变化

注：a，肺动脉造影显示，肺小动脉走行不规则、扩张；b，门静脉造影显示

2 讨论

颅咽管瘤是儿童常见的鞍区良性肿瘤，手术是主要的治疗方法，由于其生长于鞍区，周围毗邻重要的组织结构，如视交叉、垂体、垂体柄和下丘脑等，故术后易出现下丘脑及垂体功能障碍，导致下丘脑性肥胖、渴感减退性高钠血症、生长激素缺乏症(growth hormone deficiency，GHD)、甲状腺功能减退症、肾上腺皮质功能减退症、低促性腺激素性性腺发育不良及中枢性尿崩症等。已有大量研究证实，下丘脑及垂体功能障碍患者NAFLD的发生率明显升高[2-4]，NAFLD可进一步发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及肝硬化[5]。

HPS常见于肝硬化及门静脉高压患者，主要表现为“进展性慢性肝脏疾病、肺内血管扩张、气体交换异常最终导致动脉低氧血症”三联征[6]。HPS在儿童发生率极低，且病因复杂，可因严重的肝脏受损、先天性胆道发育异常、先天性肝外门体静脉分流及遗传代谢病等引起[7]。近年来，鲜有文献报道下丘脑及垂体功能障碍合并HPS的病例，查阅国内外文献，共检索到6篇，6个病例，其中国外文献5篇，国内文献1篇[8-13]。6例患者资料总结见表2。

表2 已报道的6例垂体功能减退伴HPS患者的临床特征

颅咽管瘤伴下丘脑受损的患者易出现肥胖、代谢综合征等并发症，40%～50%的颅咽管瘤患者术后可能发生下丘脑性肥胖[14]。NAFLD是代谢综合征的一种特定表现，肥胖和胰岛素抵抗与NAFLD的发生关系密切[15]。下丘脑是调控代谢稳态与能量平衡的关键区域。下丘脑弓状核区域含有重要的神经元群，包括阿片促黑皮素皮质素原(pro-opiomelanocortin，POMC)神经元可感知循环中的瘦素、血糖、胰岛素等各种体液信号，从而对能量代谢进行调控[16]。正常情况下，当摄食过量时，瘦素分泌增加，胰岛素升高，作用于下丘脑弓状核神经元细胞膜上的瘦素受体及胰岛素受体，POMC神经元活性增加，食欲减低，同时交感神经兴奋，加快脂肪组织代谢，能耗增加，能量摄取和代谢趋于平衡[16]。在POMC神经元同时缺乏瘦素受体和胰岛素受体的小鼠中，表现出明显的胰岛素抵抗[17]。故如果出现下丘脑区域损伤，可能出现食欲增加，能量消耗减少，并出现胰岛素抵抗。胰岛素抵抗会增加脂肪酸在脂肪组织外的沉积，减少对脂肪的分解，并增加肝脏新生脂肪的生成[18]。

本例患儿BMI正常，但颈部黑棘皮，空腹胰岛素升高，HOMA-IR明显升高，提示存在胰岛素抵抗。在已报道的6例下丘脑及垂体功能障碍合并HPS患儿中，病例5患儿 HOMA-IR升高提示胰岛素抵抗，其余病例未提供胰岛素或HOMA-IR，但除病例6患儿外，其余5例患儿的BMI均不同程度升高，且病例2患儿在诊断HPS前曾间断口服二甲双胍，病例3患儿出现黑棘皮病，病例4患儿描述有代谢综合征，推测均存在胰岛素抵抗。病例6报道分析患者为乙型肝炎后肝硬化，本文不予讨论。

此外，生长激素和IGF-1在肝脂质代谢的调节中也起重要作用。有研究[19]发现，生长激素完全缺乏的大鼠在20周龄时出现肝细胞脂肪变性和纤维化，分别给予注射外源性生长激素和IGF-1后，两组大鼠的肝脏异常均逆转。此外，有研究[20]对成人GHD患者予rhGH治疗，通过电子顺MRI光谱法分析患者体内治疗前后自由基水平的变化，发现GHD患者体内氧自由基水平高于正常人群，予rhGH替代治疗3个月后，患者的自由基水平显著下降，提示生长激素可以降低氧化应激，降低氧自由基水平。而氧化应激是目前公认的NAFLD的发生机制之一[21]。这些研究均表明，生长激素及IGF-1的缺乏对肝脂质代谢异常、肝细胞脂肪变性，甚至肝纤维化的发生起至关重要的作用，生长激素或IGF-1的替代治疗可能改善肝脏的脂肪变性及氧化应激。

根据本例患儿目前身高、骨龄、IGF-1水平，既往颅咽管瘤手术史，存在多种垂体激素缺乏，虽然未行生长激素激发试验，已可诊断GHD[22]。因患儿已出现胰岛素抵抗，故起始使用rhGH剂量为0.2 mg/d[22]，后患儿IGF-1水平逐渐上升，转氨酶下降，肝纤维化指标也显著下降(表1)。已报道的6例患者中，病例1、2、3、5明确存在GHD，病例1给予垂体激素(包括rhGH)替代后，NASH改善，无氧情况下可正常活动及工作，病例5肝移植后1年再次出现脂肪肝，加用rhGH、二甲双胍后，转氨酶正常，脂肪肝改善，随访10年，脂肪肝无进展。病例4描述有腺垂体功能低下，治疗情况未描述，诊断HPS 6个月后进展为门静脉性肺动脉高压，不予讨论。

甲状腺激素和糖皮质激素对物质代谢也具有重要的调节作用，但目前尚无证据证明继发性甲状腺功能减退症和糖皮质激素不足与NAFLD的关系。1996年，日本首次报道了1例17岁男性患儿，因“身材矮小(身高154.4 cm，体质量51 kg)”及“肝肿大”就诊，诊断为全垂体功能减退及NAFLD。后立即予氢化可的松(0.3 mg/kg)、左旋甲状腺素片(100 μg/d)替代治疗，尽管患者血清甲状腺激素水平恢复正常并维持了5个月，肝肿大没有改善，转氨酶仍升高。后开始rhGH治疗(0.5 U·kg-1·周-1，分7次皮下注射)，4个月后，肝肿大消失，9个月后，转氨酶恢复正常，肝脏超声检查显示肝脏回声几乎正常[23]。已报道的病例5在诊断HPS后行肝移植，术后予垂体激素替代治疗(除了rhGH)，1年后再次出现脂肪肝，后加用rhGH及二甲双胍治疗，术后随访10年，脂肪肝无进展[12]，这一事实提示，患者脂肪肝的形成可能归因于生长激素缺乏，而不是甲状腺激素和糖皮质激素的不足。

目前，除肝移植外，HPS尚无其他有效治疗方法[24]。且肝移植存在很高的风险，还需要合适的供体及后续的免疫抑制剂治疗。已报道的病例1予激素替代治疗5个月转氨酶和肝纤维化指标下降，呼吸困难症状改善，无氧情况下可正常活动和工作。故对本例患儿，给予垂体激素替代治疗，包括rhGH 0.2 mg/d、氢化可的松片(8.5 mg/m2)和左甲状腺素钠片(25 μg/d)治疗，以期患儿的肝功能障碍和呼吸状况能有所改善。随访半年，患儿转氨酶下降，肝纤维化指标均显著下降，离氧可正常活动，但患儿低氧血症仍存在。本例患儿已出现严重肝硬化，予激素替代治疗后临床症状虽有所改善，但肝硬化短时间内难以逆转，随访半年仍存在重度低氧血症(PaO2：42～50 mmHg)，复查心脏彩超已出现左心饱满，收缩功能已处于正常低限，考虑长期慢性缺氧可能进一步出现心功能不全，及长期门静脉高压及缺氧可能导致肺动脉血管病变，出现门静脉性肺动脉高压[11]，结合已报道的病例5在诊断HPS后行肝移植，术后予垂体激素替代(包括rhGH)及二甲双胍治疗，随访10年，脂肪肝无进展，故对本例患儿经肝胆外科会诊可试行肝移植，术后继续予垂体激素(包括rhGH)替代及二甲双胍改善胰岛素敏感性，以期改善患儿生活质量，延长生存时间。

综上所述，伴有下丘脑及垂体功能障碍的成人或儿童患者可发生NAFLD引起的慢性肝病，其中下丘脑性肥胖导致的胰岛素抵抗及生长激素缺乏可能对NAFLD的发生起重要作用。对于鞍区肿瘤术后下丘脑及垂体功能障碍的患者，除了需密切监测下丘脑及垂体功能外，还需监测肝脏病变。无论儿童或成人患者，应积极控制肥胖，重视rhGH的替代治疗，可能减少NAFLD的发生，或防止进一步发展为肝硬化，甚至HPS，改善预后。

伦理学声明：本例报告已获得患者家属知情同意。

利益冲突说明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：杜婷婷负责撰写论文；杜婷婷、姚辉对研究的思路及设计有关键贡献；李亚坤、黄小力、罗杰参与研究数据的获取分析和解释过程。