医疗器械细菌内毒素常规监控/跳批检验用产品单元选择方案研究

邵康，刘雯，侯婷婷，邹向荣，吕卫华

（山东威高集团医用高分子制品股份有限公司，山东威海 264200）

《医疗器械细菌内毒素试验方法常规监控与跳批检验》（YY/T 0618—2017）[1]，以下简称《标准》，规定了适用于测定医疗器械、组件或原材料的细菌内毒素试验方法的基本准则，是关于细菌内毒素试验的要求和指南，其中条款6及附录B6“产品单元选择”对企业选择用于常规监控/跳批检验细菌内毒素产品单元有重要指导意义[2-3]。

目前，不少企业对细菌内毒素产品单元的选择缺乏科学合理的规划，通常采用全规格检验的方式进行常规监控，存在重复抽样和不必要抽样的情况，从而造成检测资源的浪费。

以生产注射器为例，在相同的生产条件下同一个生产批次的产品规格超过40种，常规监控时需进行40多次检测。如果按照《标准》的指导原则，上述同批次内的40种类型的产品只需抽取1～2个有代表性的样品进行检测，使检验成本缩减到原来的2.5%～5.0%，对企业优化检验程序、降低生产成本大有好处；同时，用于制造鲎试剂的鲎已经濒危，于2021年初被列为国家二类保护动物，减少检验数量对保护野生动物也可以起到积极的作用。

《标准》条款6.1指出，“细菌内毒素试验中对产品单元选择的抽样准则是以生产过程受控并且符合质量管理体系要求为前提”。本研究主要依据条款6、附录B6，设计针对成品检验的产品单元选择一般方法流程。

1 《标准》关键条款摘录

以下内容均摘录自附录B中。

B.6.2 USP<161>“输血、输液器具和类似医疗器械”选择不少于3套并不多于10套器械。

B.6.3 可在评价产品、过程、组件和材料的基础上建立BET的系列产品。对于系列产品的常规检验，从系列产品中选择一种产品是可以被接受的。在确定内毒素检验抽样组合选择样本中，可考虑下列因素：

——原材料或组件；

——一个班次或规定周期（如24 h）的产量；

——特定设备生产的产品；

——系列产品的组成；

——其他合理的划分方法。

对于BET的鉴定/确认，生产商可按照一般组成（化学配方）将器械合理划分为多个产品组，然后从每一组中确认有代表性的产品。

2 设计产品单元选择流程

《标准》关于产品单元选择的关键：（1）划分产品组用于鉴定和确认；（2）选择组内代表性样品进行鉴定和确认；（3）重新以用于常规监控/跳批检验为目的划分产品组；（4）选择组内代表性样品[1]。

根据《标准》附录B，通过划分产品组的方式选择产品单元的流程如图1所示。

图1 选择产品单元的流程示意图

3 可行性分析

选择代表性样品进行检测，检验数量就会大量降低，为保证抽样方式的改变不会对出厂产品质量放行造成不利影响，还需考虑产品总体质量水平及其质量稳定性、生产加工特点、检验数据分析等多方面情况，并进行风险分析，最终由质量部门综合评价。

4 案例

以某注射器公司为例，对如何从众多的注射器产品中挑选有代表性的产品单元进行分析。

4.1 根据产品单元选择流程选择代表性样品

以某注射器公司注射器生产线为对象，对其所有产品进行鉴定和确认，分析后选择出代表性产品单元，其具体流程如图2所示。

图2 某注射器公司代表性产品单元选择分析图

4.2 可行性分析

4.2.1 产品总体质量水平及质量稳定性

公司至今有超过30年的注射器产品生产历史，至少20年未发生内毒素不良反应和检验不合格的情况报告。20年来，检测中心共检测注射器类产品约25 000批次，不合格率＜0.000 04。历史证明，该公司注射器的产品质量体系已经非常稳定，各个环节均得到有效控制，可以满足产品对内毒素指标的技术要求，未来也不太可能出现不合格；所有类型的注射器细菌内毒素均满足要求，选择其中一种样品代表所有的产品规格并不会造成产品误判。

4.2.2 生产加工特点

注射器的生产加工过程主要包括进货、注塑、印刷、组装和包装。（1）注射针、橡胶活塞等外购件的产品质量直接影响最终产品的质量，因此质量部门对注射针、活塞逐批进行细菌内毒素进货检验，将内毒素控制在可接受的水平，因此外购件的内毒素含量可控、可防。（2）注塑原料也是外部采购原料，被用于注塑件。注塑过程是短时高温液化有机原料，经过模具成型后再固化。即使原料里面有细菌内毒素成分，经过上述过程后也会像灰尘一样被牢牢凝固到材料里，灭菌、简单的浸提和使用过程不会使其中的内毒素脱落，也不会对产品内毒素指标造成影响。

对上述设想进行实例验证：按照产品洁净度等级将大号食品保鲜袋、大号食品外包装袋、大号黑色垃圾袋生产的注射器内表面按照常规注射器的浸提条件进行内毒素检查，3种原料生产的产品内毒素含量均低于0.3 EU/支且没有显著差别，说明不同洁净度来源的原料经过注塑加工后不会对产品造成内毒素污染。用于注射器生产的注塑原料来源于洁净厂房生产的医用级塑料，洁净程度远远高于不受洁净度控制的垃圾袋的原料来源，因此注塑过程本身可以消除来自原料的内毒素。因为注塑是一个特殊过程，在高温和固化作用下细菌内毒素会像灰尘一样被固定在注塑件内部，细菌内毒素试验及普通使用过程中也不足以使内毒素洗脱下来，因此从注塑原料带来的内毒素可以忽略不计。

印刷、组装、包装过程均为全程自动化加工，除接触环境洁净空气外，整个加工环节都不直接或间接与产品内腔接触，没有其他可能影响产品内毒素的情况；大规格产品配件比小规格产品接触环境空气面积大，理论上认为环境微生物因素对大规格影响应更大些。

4.2.3 定量检验数据分析

随机汇集三个生产批次的1 mL、2 mL、5 mL、10 mL、20 mL、30 mL和50 mL规格注射器，注射针随机配置，每种规格从三个生产批次中各取8支样品组成24支样品作为1个检验批次，对共计7个规格168个样品进行细菌内毒素定量检测，浸提液按照《一次性使用无菌注射器》（GB 15810—2019）的要求制备。检验情况及结果汇总见表1。

表1 注射器样品检验单

4.2.4 评价与总结

从定量检测的数据中可以看出：（1）所检测的三批样品7个规格中，注射器内毒素含量最高为0.138 EU/支，远低于技术要求规定的10 EU/支（50 mL为20 EU/支），表明所有规格产品的内毒素含量均非常低，可认为该注射器公司的注射器类产品内毒素控制非常好，与前面理论分析相吻合；（2）只有30 mL规格的注射器检出了细菌内毒素，且内毒素含量仅为0.138 EU/支，说明各规格注射器之间内毒素差别不明显或仅有微小差异，数据检测和理论分析均表明30 mL规格注射器风险最高，因此作为代表性样品是适宜的；因50 mL注射器的技术要求与其他规格不同，建议在常规监控中进行单独抽样[4-5]。

风险分析的结果表明：（1）在当前的质量管理体系和加工条件下，注射器细菌内毒素含量极低，不太可能超过规定限值；（2）检测数据和理论分析均显示同条件下的30 mL规格注射器细菌内毒素含量较其他规格稍高，可作为细菌内毒素检验项目常规监控/跳批检验的代表性样品；（3）其他产品，如一次性使用输液器类、留置针类、连接管类等产品细菌内毒素含量均可得到有效控制，可参考注射器的方法进行分析和论证。

5 标准化

为方便质量管理和措施执行，应将以上分析结果形成标准化文件。

6 结语

一个适宜的产品抽样检验规则必定是基于对产品性能及生产过程的了解，应通过多方面科学合理的考量形成标准流程并综合评价分析结果。