慢性心力衰竭利尿剂抵抗的发病机制与治疗进展

马妍　任得志　邱克伟　张军茹

摘要：利尿剂是减轻心力衰竭症状、改善血流动力学的核心治疗药物。但随着病情发展，利尿剂抵抗已经成为心力衰竭治疗过程中的障碍。对近年来慢性心力衰竭利尿剂抵抗的文献进行梳理，从中西医结合角度探讨慢性心力衰竭利尿剂抵抗的发病机制、治疗方法，为相关研究提供参考。

关键词慢性心力衰竭;袢利尿剂;利尿剂抵抗;中西医结合;发病机制;治疗方法;研究进展;综述

Discussionon Pathogenesis and Treatment of Diuretic Resistance in Chronic Heart Failure

MA Yan，REN Dezhi，QIU Kewei，ZHANG Junru

（1 Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine，Xianyang，Shaanxi 712000，China;

2 Shaanxi Traditional Chinese Medicine Hospital，Xi′an 710000，China）

AbstractDiuretics are the core therapeutic drugs for reducing symptoms of heart failure and improving hemodynamics.But as the disease progresses，diuretic resistance has become a stumbling block in the treatment of heart failure.In this paper，we reviewed the literature on diuretic resistance in chronic heart failure in recent years and explored the pathogenesis and treatment of chronic heart failure with diuretic resistance in the view of integrative Chinese and Western medicine，in order to provide reference for related study.

KeywordsChronic heart failure; Loop diuretic; Diuretic resistance; Integrative Chinese and Western medicine; Pathogenesis; Treatment method; Research progress; Review

中圖分类号：R256.2;R541.6+1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.04.026

慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）是由器质性心脏病进一步发展出现血流动力学负荷过重，神经体液改变，进而导致心肌重塑、功能异常，是大多数心血管疾病的终末阶段和主要死亡原因。据统计，我国CHF患者总人数于2018年已达到450万，且CHF患病率随年龄增长显著上升[1]，目前我国心力衰竭患者住院病死率仍高达4.1%[2]。合理使用利尿剂是心力衰竭药物取得成功的关键和基础，有液体潴留证据的心力衰竭患者均应使用利尿剂（I，C推荐）[3]，然而利尿剂抵抗现已经成为慢性心力衰竭治疗的绊脚石，其发生率可达20%～35%[4]，并且对利尿剂反应钝化的患者，其近、远期死亡率明显增高[5]，因此慢性心力衰竭时利尿剂抵抗仍是一个临床难题。中医并无慢性心力衰竭之病名，更无“利尿剂抵抗”一说，根据其证候、病因、病机，多归于中医“心水”“水肿”“喘证”等范畴。近年来，关于CHF利尿剂抵抗的发病机制、诊断与治疗均受到广大临床工作者的关注。我们从中西医结合角度对CHF利尿剂抵抗的发病机制与治疗探讨如下。

1现代医学对CHF利尿剂抵抗的认识

1.1利尿剂抵抗的定义目前利尿剂抵抗尚无标准定义，临床上通常指在使用足量的利尿剂后，水钠潴留等症状的改善未达到理想状态。利尿剂抵抗一般表示利尿效率的降低，而Krmer等[6]将其做了1个简单的量化，认为临床上每日口服利尿剂呋塞米>80 mg或托拉塞米>40 mg或布美他尼>2 mg，但24 h尿量<800 mL者，为利尿剂抵抗的判断标准。

1.2利尿剂抵抗的发病机制

目前利尿剂抵抗的发病机制尚未完全明确，其形成机制较为复杂，根据现阶段医学研究成果可以主要归纳为以下5个方面。

1.2.1利尿剂的药动学及药效学变化袢利尿剂与血浆白蛋白结合后，通过肾小管上的有机阴离子转运体分泌至小管液中产生排钠排水作用，这种利尿作用且有明显的剂量依赖性，量效曲线呈“S”形，而当心力衰竭发生时，袢利尿剂的量效曲线发生右移和下移，意味着需要更高剂量的利尿剂来实现相同程度的尿液，利尿阈剂量增加，最大利尿效应下降，最终产生利尿剂抵抗[7]。

1.2.2远曲小管上皮细胞增殖肥大钠排泄的增加使远端小管细胞代偿性肥大和增殖，其基底外侧膜表面积增加，连接小管细胞和集合管主细胞肥大，伴随这些形态学变化，在远曲小管和集合管中表达的离子转运体的数量和活性增加，包括噻嗪类敏感的氯化钠（NaCl）协同转运器、上皮钠离子通道（ENaC）、水通道蛋白（AQP），使钠重吸收增加，从而减少尿量[8]。

1.2.3心肾综合征慢性心力衰竭时导致肾灌注压不足，肾功能受损，钠滤过减少，使利尿剂排钠利尿作用减弱。有研究表明，肾单位水平的利尿剂作用减弱可能比利尿剂输送到肾小管的缺陷更重要，袢利尿剂通过近曲小管上有机阴离子转运蛋白分泌至管腔，抑制髓攀升支粗段的Na+K+2Cl-共转运蛋白产生排钠作用，心肾综合征时近曲小管分泌利尿剂受损，利尿作用减弱明显[9]。

1.2.4利尿剂吸收障碍及低白蛋白血症慢性左心心力衰竭终末期可发展为顽固性全心心力衰竭，全心心力衰竭和慢性右心心力衰竭会出现静脉回流障碍，导致胃肠道淤血、肠壁水肿，从而引起利尿剂吸收障碍，同时也导致白蛋白吸收障碍，最终形成低蛋白血症，从而无法与袢利尿剂结合，导致利尿剂抵抗[10]。

1.2.5低钠、低氯血症低钠血症会激活体内肾素血管紧张素醛固酮（RASS）系统，引起醛固酮增加，从而减少水钠的排出;同时越来越多的基础研究表明氯离子是肾盐敏感的关键因素，在1项纳入162例长期服用利尿剂的慢性心力衰竭患者的研究发现，低氯血症患者低利尿效率的概率显著增加，且低氯血症存在同时伴随肾素水平升高、生存率减低[11]。低氯血症导致的利尿剂抵抗可能是因为氯离子负责调节肾素分泌和球管反馈，同时氯化物可激活利尿剂敏感的Na+K+2Cl-共转运蛋白所致。

此外，利尿后的钠潴留、高盐饮食的摄入、利尿剂与一些药物的相互作用等，在一定程度上均可减弱利尿效应，增加利尿剂抵抗出现的风险。

2中医学对慢性心力衰竭利尿剂抵抗的认识

中医学并无慢性心力衰竭之病名，更无“利尿剂抵抗”一说，根据其证候、病因、病机，多归于中医“心水”“痰饮”“水肿”等范畴。历代各家大多将其病因病机归于心肾功能失调。《素问·逆调论》指出：“肾者水脏、主津液、主卧与喘。”张仲景在《金匮要略·水气病脉证并治第十四》中描述“心水”的症状：“心水者，其人身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿”;巢元方《诸病源候论·水肿咳逆上气候》中详述“肾主水，肺主气，肾虚不能制水，故水妄行，浸溢皮肤而身体肿满，流散不已，上乘于肺，肺得水而浮，浮则上气而咳嗽也”;明代王肯堂《证治准绳》曰：“若心气不足，肾水凌之，逆上而停心者，必折逆气，泻其木，补其阳。”李海涛等[12]认为慢性心力衰竭所致的水钠潴留其发病机制都是通过肾脏实现的。中医学认为，肾寓真阴和真阳，五脏之阴非肾阴不能滋，五脏之阳非肾阳不能养，慢性心力衰竭病的病机为心气虚，渐至气虚及阳，日久及肾，以致心肾阳虚、瘀水内停，属心肾同病之证。心肾在病理上密切相关，一旦肾之精气亏虚、元气无根，则心之阳气不足、鼓动无力、肾水泛滥，变生心水之证;心肾阳衰，导致痰饮、水湿、瘀血痹阻心脉，气血运行失畅，久则进一步致心肾气（阳）虚衰加重，形成恶性循环。

3中西医结合是治疗CHF利尿剂抵抗的新思路

现代医学对利尿剂抵抗的治疗多采用加大利尿剂剂量、改用静脉用药、联合用药、补充白蛋白、加用改善肾血流药物、应用新型利尿剂等，并且在病情危急的情况下使用体外超滤等方法，挽救患者的生命，其疗效常立竿见影，但却不持久，且不良反应明显，容易复发。而中医在治疗利尿剂抵抗方面强调辨证论治、个体化治疗，以增强机体功能活动的动力，为利尿剂抵抗的治疗带来一个全新视角，并且能够提高患者的生命质量，延缓病情进展、改善预后。

3.1现代医学具有挽救CHF利尿剂抵抗患者生命的有效手段

现代医学对CHF利尿剂抵抗除常规的生活方式干预，包括限制液体及钠盐的摄入，尽量避免与非甾体抗炎药联用，防止肾脏血流量的减少，以免降低利尿剂在小管液中的浓度，影响利尿效应。更多的治疗策略仍集中在容量超载的管理[13]，而合理的利尿剂应用对于减轻容量超载治疗利尿剂抵抗仍起着至关重要的作用。

3.1.1增加利尿剂用量，转变利尿剂使用方式上文提到，袢利尿剂发挥利尿效应时是呈一个明显的“S”形曲线。在一定程度上，剂量的加大则会显著增强利尿效果，临床医师在处理利尿剂抵抗时也常采取加大利尿剂剂量的措施，从而有效快速地达到利尿剂“阈剂量”。但相关的一些研究已经证实，大剂量应用利尿剂对慢性心力衰竭患者并不能改善预后，故不推荐单纯同一种利尿剂大剂量地应用[14]。与此同时，慢性心力衰竭患者由于体循环淤血出现胃肠道症状，口服利尿剂的吸收速度明显延缓，肾脏的峰值药物浓度不足，临床常采用静脉给药以减少或避免此类影响。静脉给药分为间断及持续给药，与传统的间断静脉点注袢利尿剂比较，给予一个负荷量后，持续缓慢泵入利尿剂可在肾小管作用位点长时间保持有效血药浓度，避免血管内容量波动过大，延缓耐药性的产生，减轻利尿剂抵抗，并且可以缓解大剂量袢利尿剂所致的不良反应。

3.1.2多种利尿剂联用袢利尿剂与作用于肾小管其他部位的利尿剂联用可能会产生“1+1>2”的协同效应。有研究显示，袢利尿剂与噻嗪类利尿剂联用进行连贯的肾单位阻断，不仅有显著的利尿效果，且能降低慢性心力衰竭患者炎症介质水平[15]。其机制在于袢利尿剂的长期应用可出现利尿后钠潴留和远曲小管的改变，从Henle环排出的钠会在远端肾单位被重吸收，长期使用袢利尿剂会使远端小管细胞代偿性肥大和增生，远曲小管和集合管中表达的离子转运体的数量和活性增加，而噻嗪类利尿剂敏感的NaCl协同转运器是远曲小管中NaCl再吸收的主要通道。但二者的协同效应也会增加低血压、电解质紊乱，甚至肾功能恶化等不良后果的发生风险，因此应定期监测电解质和肾功能。

3.1.3联合应用改善肾血流的药物相关研究已经证实，小剂量的多巴胺可选择性地扩张肾动脉，增加肾血流量，提高肾小球滤过率和增强心肌收缩力，促进水、钠排泄，克服利尿剂抵抗，达到控制慢性心力衰竭急性加重的目的[16]。除多巴胺外，前列地尔通过增加心肌细胞环磷腺苷水平，在增加心排血量的同时扩张肾小球动脉，最终增加CHF患者的尿量，其与袢利尿剂的联用可以缓解利尿剂抵抗，且可改善CHF患者的预后[17]。

3.1.4新型利尿剂的应用托伐普坦是一种用于容量超负荷心力衰竭患者的选择性血管升压素（AVP）V2受体拮抗剂，已被证实能在低钠血症或不影响肾功能的情况下改善容量超负荷[1819]。血液中的AVP通过调控肾脏集合管水通道蛋白2（AQP2），引起肾脏对水重吸收增加，进而导致水钠潴留及利尿剂抵抗。托伐普坦则通过增加水排泄量改善慢性心力衰竭症状和体征。另外，奈西立肽也可以通过抑制交感活性和RASS系统有益于慢性心力衰竭，抑制钠水重吸收，迅速改善血流动力学状态及呼吸困难等症状，保护因缺血缺氧而受损的心肌细胞[20]。新进研究也表明，慢性心力衰竭患者因为肾灌注的下降、体循环淤血和缺血缺氧，导致腺苷增加，腺苷反过来又可以降低肾血流量和肾小球滤过率，形成恶性循环，其机制是腺苷通过与肾入球小动脉腺苷A1受体（A1R）结合实现的，A1R拮抗剂通过阻断A1R介导的NaCl在近端肾小管和集合管中的再吸收，增加水钠排泄，抑制肾素分泌，提高肾血流量和肾小球滤过率[21]。但是，在一项大型的临床对照试验（PROTECT）中，與安慰剂组比较，A1R拮抗剂观察组并没有显示相应的优势，也并无降低肾损伤发生率，因此，该药物广泛应用于临床还需要更大规模的观察和研究。

3.1.5超滤超滤用于治疗顽固性心力衰竭已有多年的历史。超滤比传统药物疗法产生更大、更持久的减容，这一方面已达成共识，一项比较超滤治疗与利尿剂治疗的荟萃分析结果显示，超滤疗法与利尿剂疗法比较可显著降低再住院率，但对体质量减轻、住院时间和死亡率没有明显的益处[22]。超滤在心力衰竭中的应用已被证明能提高利尿反应性，但长期超滤增加患者经济负担，远期疗效不肯定，同时有研究发现超滤治疗会导致肾功能恶化，并且与死亡率有关[23]。超滤治疗之后患者容易出现低血压、低血钾、乏力、气短等症状，且容易反复[24]。在一项失代偿性心力衰竭（CARRESSHF）试验中发现超滤组患者血清肌酐明显升高和神经激素活性升高，不良事件增多[25]。

此外，有学者研究显示，高渗盐水联合利尿剂可以降低晚期CHF患者的全因死亡率，减轻患者的体质量，保留患者的肾功能，其机制认为高渗盐水可以通过渗透压使动脉内容量更快恢复，减少了神经内分泌刺激，改善肾小球灌注，从而抵消在各种临床情况下导致液体超负荷的常见机制[2627]。与此同时，有研究者也发现，糖皮质激素可以使肾脏生成更多前列腺素、NO和多巴胺，从而扩张肾血管、提高肾小球滤过率，克服利尿剂抵抗[28];作为抗炎药，还可能在心肾综合征中起到缓解病情的作用。这与糖皮质激素慎用于CHF患者的传统观念不同，因其可促进钠的重吸收，导致水钠潴留，所以对CHF患者应用糖皮质激素还需要进行更多深入的研究。

3.2中医药治疗CHF利尿剂抵抗具有独特优势在常规西药标准化治疗及体外超滤等措施的基础之上，配合中医药治疗，对利尿剂抵抗患者心肾功能的恢复有较好的效果。多项研究也表明，中药联合西药治疗比单纯使用西药更能改善利尿剂抵抗。如林潘宏等[29]发现常规治疗联合应用参附注射液能够减少利尿剂用量，改善心肾功能，显著降低血清神经内分泌因子和炎性因子水平;任得志等[3031]认为具有阴阳双补、化瘀利水法的养心合剂可增加利尿剂抵抗患者尿量，降低NTproBNP、血浆AVP及尿液AQP2等;高蕊等[32]发现肾虚血瘀型患者中，联合加味苓桂术甘汤组的尿量、电解质稳定及心功能改善程度优于单用西药组;张献献等[33]在常规使用西药的基础之上，发现益气温阳、活血利水法能够进一步改善患者利尿剂抵抗的情况，尿量明显增加，心力衰竭症状缓解;张成英等[34]研究发现，泻肺利水法可明显改善利尿剂抵抗患者血清B型钠尿肽（BNP）水平，降低血清炎症介质肿瘤坏死因子（TNFα）、白细胞介素6（IL6）的表达;郑源等[35]认识到在超滤治疗心力衰竭时，超滤液除了尿液之外还有人体内大量的正常津液，超滤治疗虽能快速改善患者的水停邪实之症，缓解气喘、气憋等临床症状，但后期易引起气虚、阳虚乃至阴阳俱虚之证，继之再次出现水湿内停。互为因果，病情反复，迁延不愈，以至危重阶段。在此基础上，辨证加用中医药治疗，常能既病防变，减少并发症的发生。另外，中医治疗水肿的常用方剂也对利尿剂抵抗有明显改善。有学者对口服五苓散的患者进行了6个月随访，发现利尿剂抵抗的发生率明显减少[36];1项动物实验研究得出五苓散可通过降低血浆肾素活性和醛固酮浓度来抑制RASS系统，从而诱导大鼠利尿和尿钠排泄[37]。徐文峰等[3839]采用阿霉素肾病大鼠模型发现猪苓汤组的AQP2 mRNA及AQP2蛋白、AVP，γENaC平均表达量低于模型组大鼠，表明猪苓汤可能通过调控以上通道产生明显的利尿作用。除了口服汤剂治疗外，有学者还创新了一些外用疗法，刘淑荣和周淑平[40]在西药基础治疗的同时加用十枣汤穴位贴敷（甘遂、大戟、芫花均2 g）贴敷于神阙穴位，治疗2周，结果发现比单用西药组尿量增加。丁永勇等[41]于心、脾、肾俞等穴采用隔姜灸治疗，结果显示比单纯使用西药组改善利尿剂抵抗效果明显。

4问题与展望

现代医学对于利尿剂抵抗的机制尚未完全明确，近几年治疗上也有一定的进展，但仍有所局限。聯合中医药治疗可较大程度预防和改善利尿剂抵抗，其治疗中应用经方、验方多样，标本兼顾，在提高心功能、缓解症状、延缓病情进展、改善预后等方面贡献突出，且能降低利尿剂带来的不良反应。但目前中医药在利尿剂抵抗方面的研究多局限于国内，缺乏高水平实验研究验证，且临床试验研究均规模较小，缺乏长期临床监测。另外，单味中药及其成分对利尿剂抵抗治疗机制的实验研究尚有很大缺口，因而深入探究中医药治疗利尿剂抵抗的作用机制，为中医药临床应用提供可靠证据，对于扩展中医药优势病种的范围同样具有重要意义。

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（2020-09-04收稿本文编辑：芮莉莉）

基金项目：陕西省重点研发计划项目（2019SF288）

作者简介：马妍（1994.11—），女，硕士研究生在读，研究方向：中西医心血管临床与基础研究，Email：1402460214@qq.com

通信作者：张军茹（1970.10—），女，博士，主任医师，研究方向：中西医心血管临床与基础研究，Email：shxzhyzhang@163.com