5例儿童肝移植术后淋巴组织增生性疾病治疗经验和药学监护

王维娜，程晟，卫红涛，沈素

(首都医科大学附属北京友谊医院药学部，北京 100050)

移植后淋巴组织增生性疾病(posttransplant lymphoproliferative disease，PTLD)是一种实体器官移植和造血细胞移植后的受者在持续免疫抑制状态下发生的异质性淋巴组织增生性疾病，是肝移植受者的严重并发症，总体病死率高达50%，为移植术后死亡的重要原因之一[1-2]。其组织病理学包含了从良性反应性浆细胞增生到恶性侵袭性淋巴瘤在内的一系列病理改变及临床表现的综合征[3]。其发生大多与EB 病毒(epstein-barr virus，EBV)感染密切相关，肝移植后1年内EBV相关PTLD发生率最高，为1.0%～5.5%[3-4]。我国目前缺乏完善的流行病学数据，依据现有资料估计我国肝移植术后PTLD 发生率为0.4%～1.0%，中位发病时间为术后12个月，1年生存率60%[5]。随着强效免疫抑制剂和抗淋巴细胞制剂的使用、配型相合程度不佳的移植增多，预计PTLD 的发生率将逐渐上升。儿童肝移植受者免疫系统尚未成熟，其PTLD发生风险更高。文献报道儿童肝移植术后PTLD发生率为20%左右，多发生在术后6个月内，病死率40%[6]。PTLD的异质性大，目前尚无统一的治疗方案。本文对首都医科大学附属北京友谊医院5例儿童肝移植术后PTLD受者的治疗过程及药学监护进行回顾性分析，为临床治疗PTLD提示用药参考，为开展药学监护提示有效的切入点。

1 资料与方法

1.1资料来源 利用医院信息管理系统检索首都医科大学附属北京友谊医院2015—2019年诊断PTLD的儿童肝移植受者。纳入标准：①移植时年龄<18 周岁；②经临床症状、体征、影像学或病理学等明确诊断为PTLD。排除标准：①未遵医嘱规律随访者；②资料不全者。本研究获得首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会批准，伦理审查批件号：[2021-P2-166-01]。

1.2方法 通过电子病历系统，查阅患儿病历。详细记录患儿基本情况，临床诊断，临床症状和体征，用药情况，实验室检查(血常规、肝肾功能、他克莫司血药浓度、T淋巴细胞亚群、EBV-DNA拷贝数等)，影像学检查资料(CT、PET-CT检查等)和不良反应的发生情况等。分析其治疗的有效性、安全性、预后情况和药学监护要点。

2 结果

2.1一般情况 共纳入患儿5例，男2例，女3例。3例原发病为胆道闭锁，1例为隐源性肝硬化，1例为鸟氨基酸氨基甲酰转移酶缺乏症。均行亲体肝移植术，移植月龄6～29个月。PTLD发病时间为术后(16.2±4.56)个月，体质量(14.2±1.76) kg，临床表现为颈淋巴结肿大(5例)、脾大(3例)、发热(2例)、腹泻(2例)和咳嗽(1例)。原位杂交结果均提示EBV 编码的小RNA(EBVencodedsmall RNA，EBER)阳性。4例术前EBV阴性，1例术前EBV阳性。均行PET/CT检查，1例结果为颈部淋巴结肿大，其他4例均为多发淋巴结肿大，病理诊断均为PTLD早期病变。1例合并原发性巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染。

2.2药物治疗和疗效 5例儿童肝移植受者诊断PTLD后，均减量或停用他克莫司(tacrolimus，TAC)，加用甲泼尼龙(methylprednisolone，MP)，并予利妥昔单抗(rituximab，RTX)治疗。治疗后，5例患儿PTLD均有所缓解，随访时移植肝功能均平稳，无PTLD复发。1例患儿经RTX治疗后，予低剂量MP治疗11个月后出现移植肝急性排斥反应、肝功能异常和黄疸，遂加用TAC，4个月后随访时病情好转，肝功能平稳，TAC血药浓度5 mg·L-1。详见表1。

表1 5例肝移植术后PTLD患儿的药物治疗及疗效Tab.1 Medical treatment and efficacy in five pediatric recipients with PTLD after liver transplantation

2.3予利妥昔单抗的不良反应以及对免疫功能的影响 3例患儿于第1周期首次用药后1～3 h出现血压升高，最高升至(115～125)/(58～80) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。其中1例于第2周期用药后2 h血压再次上升，最高升至143/91 mmHg。3例患儿用药后24 h内出现发热，体温最高升至37.4～38 ℃。2例患者在用药后1，2个月出现肺部感染。

表2 利妥昔单抗用药前后淋巴细胞亚群的变化Tab.2 Values of lymphocyte subsets before and after rituximab administration

3 药物治疗策略和药学监护分析

3.1药物治疗策略 PTLD是肝移植术后一种少见的致命性并发症，其危险因素主要包括EBV感染(尤其是原发性感染，特别是移植前EBV阴性者)、年龄<5 岁、接受强效免疫抑制方案及接受抗CD3单克隆抗体和多克隆抗淋巴细胞抗体、CMV血清学 D+/R-或合并CMV病等，其中EBV血清学D+/R-是发生PTLD 的高危因素[7-8]。儿童免疫系统尚未成熟，PTLD的发病率显著高于成人。本研究5例患儿发病年龄为(2.63±0.68)岁，均合并EBV感染，1例合并CMV感染。目前，减少EBV的感染和早期治疗是预防 PTLD的最主要方式[9-10]。肝移植术后3个月内EBV-DNA载量是受者发生PTLD的影响因素，因此应密切监测儿童肝移植受者 EBV血清学状态和DNA载量，怀疑EBV感染时，应尽早进行治疗。

PTLD的治疗非常复杂，由于缺乏干预性对照研究数据，最佳治疗方法目前仍未确定，且存在争议。儿童受者个体差异大(体能状态、共存疾病、移植类型、移植物状况、实验室检验、CT和PET-CT检查等)，免疫抑制剂方案不同，且PTLD异质性大，都增加了PTLD的治疗难度和复杂性。减少免疫抑制剂剂量是目前唯一有充足证据支持的PTLD的一线治疗方案，应尽早开始。但最佳方案目前无法确定，一般认为应在情况允许时，将免疫抑制剂减至最小允许剂量[11]，但这无疑会增加发生排斥反应的风险。治疗反应一般在2～4 周内出现，可使部分早期病变获得完全缓解[7]。本研究中5例患儿诊断PTLD后，第一步即是将TAC 单次剂量减少0.25 mg，同时加用甲泼尼龙。在PTLD 治疗结束后，予最低剂量甲泼尼龙预防排斥反应。2例受者最终停用所有免疫抑制剂，随访17个月未见肝功能异常及 PTLD 复发。1例受者因出现排斥反应又加用TAC。提示在病情需要和情况允许时，可尝试停用所有免疫抑制剂，但必须密切随访，出现排斥反应时应及时增加免疫抑制剂剂量。

多数EBV 相关PTLD 来源于B 细胞并表达CD20，这为RTX 提供了治疗靶点，但关于PTLD早期病变是否应加用RTX是存在争议的。目前的支持证据主要来自于非随机研究，以及这些药物在其他疾病中应用的Meta分析和随机试验数据的外推。有研究显示，RTX单药治疗减少免疫抑制无效的CD20 阳性PTLD 的总缓解率为44%～79%，完全缓解率为20%～55%[3]。RTX可单药使用，也可与化疗联用(同时或序贯给予)。单用RTX与化疗疗效相似，且耐受性更好，无严重感染相关的不良反应及治疗相关的死亡；但易复发，远期疗效不理想，且对高肿瘤负荷、多个结外部位受累、EBV阴性及晚期发生的PTLD疗效较差[1]。PTLD并非是被我国以及美国FDA批准的RTX适应证，其在儿童中的应用也缺乏安全性和有效性研究。本研究中5例受者接受1～2周期RTX治疗后，均获得较好的疗效，但血压异常和发热等输液反应的发生率较高，2例患者在用药后1～2个月出现肺部感染，无严重不良反应的发生。提示RTX单药治疗儿童PTLD 的有效性和安全性均较好，但确切疗效仍有待进一步研究。

EBV相关PTLD是否应予以抗病毒治疗也存在争议[1]，不支持单用阿昔洛韦或更昔洛韦治疗PTLD[7]。有研究将静脉注射用免疫球蛋白联合更昔洛韦或阿昔洛韦作为早期PTLD 的辅助治疗[1]。但目前尚无随机对照试验研究证明其效果，更有相关研究表示抗病毒药物治疗PTLD的效果不佳[12]。更昔洛韦抑制EBV的作用是阿昔洛韦的10倍。本研究多使用更昔洛韦作为PTLD的辅助治疗，未发生不良反应，但其确切治疗效果还有待进一步研究。

3.2药学监护分析 临床药师可从免疫抑制剂的调整、RTX和抗病毒药物的使用以及患者教育和用药随访等方面开展全程药学监护。减少免疫抑制剂剂量期间，应密切监测TAC的血药浓度、患者病情变化以及急性排斥反应和糖皮质激素相关不良反应的发生情况。

RTX安全性高，主要不良反应为输液反应、血液学变化以及免疫抑制相关感染。输液反应是最常见的，如发热、寒战、皮疹和低血压等，多发生于首次输注后的0.5～2 h内。为避免不良反应的发生，应在用药前预防性使用解热镇痛药(如对乙酰氨基酚)和抗组胺药(如苯海拉明)，以及糖皮质激素(尤其是治疗方案不包括糖皮质激素的患者)。严格控制输注速度，低速起始，视患者情况逐渐加速。本研究5例患儿起始滴速为10～15 mg·h-1，观察无不良反应后，逐渐增加速度，最大滴速30 mg·h-1。用药期间进行心电监护，严密监护不良反应发生情况，对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24 h。更昔洛韦的主要不良反应为中性粒细胞减少、贫血和血小板减少；应严格控制输液浓度和滴速，用药期间监测全血细胞和血小板计数。阿昔洛韦常见不良反应为注射部位炎症或静脉炎、皮疹、发热、头痛、消化道不适和肾损伤等；应严格控制输注浓度和滴速，用药期间予患者充足的水并监测肾功能。

综上所述，对于PTLD早期病变的儿童肝移植受者，通过减停免疫抑制剂和RTX治疗，也可辅以抗病毒治疗，疗效较好且安全性高，随访1～2年肝功能平稳，无PTLD复发。但因本研究纳入样本量小，尚存在局限性，RTX和抗病毒药物治疗PTLD的确切疗效仍需大样本、多中心的随机对照研究证实。临床药师应从免疫抑制剂的调整、RTX和抗病毒药物的使用、患者教育和用药随访等方面进行全程药学监护，以保证合理用药，改善患儿预后。