具有自身免疫特征的高龄间质性肺炎2例并文献复习

李凤芝，郭靖，张倩，王东

例1.男，87岁，因“间断发热、咳嗽、咯痰1个月余”入院。既往无关节疼痛病史，曾有全身皮疹，未在意，后自行消褪。查体：双下肺可闻及Velcro音。实验室检查示抗核抗体ANA阳性，着丝点型1∶1 000、核膜型1∶320、胞浆颗粒型1∶100，抗Scl-70弱阳性(+)，抗CENP-B阳性(+++)，抗AMA-M2阳性(+++)；抗链球菌溶血素O(ASO)、类风湿因子(RF)无异常。血κ轻链12 g/L，λ轻链7.47 g/L。胸部CT提示双肺下叶间质性肺炎，右肺上叶、左肺下叶背段多发钙化灶，冠状动脉及主动脉粥样硬化、双侧胸膜增厚，见图1。给予抗炎治疗，仍有低热，院内外多学科会诊讨论后，诊断为具有自身免疫特征的间质性肺炎(IPAF)，给予羟氯喹片200 mg、每天2次，甲泼尼龙片24 mg、每天1次，每周减4 mg，减至12 mg后每2周减4 mg，直至8 mg维持，期间患者发生肺部感染，给予抗炎治疗。随访8个月余，未出现发热，病情稳定，复查肺部CT提示双下肺间质性肺炎减轻，双侧胸膜增厚减轻，见图2。

图1 例1入院时胸部CT表现

图2 例1随访8个月后胸部CT表现

例2.男，92岁，因“间断咳嗽、咯痰伴发热2个月”入院。查体：双肺呼吸音粗，双下肺可闻及Velcro音。实验室检查示抗核抗体ANA阳性，核颗粒型1∶100，抗dsDNA抗体(++)、抗组蛋白(++)；抗髓过氧化物酶(++)、抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)阳性1∶10；C-反应蛋白54.3 mg/L；红细胞沉降率57 mm/h。胸部CT示：双肺间质纤维化伴感染，以左肺下叶为重，双侧胸腔积液，双侧胸膜增厚，见图3。行骨髓穿刺提示为感染骨髓象。经多学科会诊，诊断为肺部感染伴IPAF，除抗感染治疗外，给予甲泼尼龙琥珀酸钠20 mg/d，后逐渐减量，1个月余后给予口服甲泼尼龙片6 mg、每天1次，维持。抗感染3周后停用抗生素，患者病情稳定，未再出现咳嗽、发热症状。随访1年，复查胸部CT提示双肺间质纤维化及胸膜增厚较前明显减轻，见图4。

图3 例2入院时胸部CT表现

图4 例2随访1年后胸部CT表现

讨 论间质性肺炎(interstitial lung disease，ILD)是以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为基本病理改变的不同类疾病群构成临床病理实体的总称[1-2]。引起间质性肺炎的常见原因主要为环境因素、药物因素、免疫因素。特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias，IIP)是指不明原因的间质性肺炎，而其中一类与IIP不同，除间质性肺炎的表现外，还具备一些临床、血清学或影像学特征提示其存在潜在的自身免疫反应，但这些特征又达不到结缔组织病(CTD)的诊断标准。针对这一类患者，2015年欧洲呼吸学会(ERS) 和美国胸科学会(ATS)将其命名为具有自身免疫特征的间质性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF)[3]。

IPAF的诊断要点：(1)经高分辨率CT(HRCT)或肺活检确诊有间质性肺炎；(2)排除其他已知的病因；(3)未达到现有的CTD诊断标准；(4)至少满足临床、血清学、形态学三方面中的任意两方面，每方面中至少一项特征。IPAF临床方面的诊断标准主要由肺外症状和体征组成，包括远端手指皮肤裂纹(技工手)、雷诺现象、手掌或指腹毛细血管扩张、远端指尖皮肤溃疡、炎性关节炎或多关节晨僵≥60 min、手指背侧固定性皮疹(Gottrons征)等。血清学方面，主要是指对CTD特异性较强的外周抗体，如抗核抗体(ANA)、RF、抗CCP、抗dsDNA、抗SSA、抗SSB、抗Scl-70等。IPAF的形态学包括影像学和肺组织病理学，以及其他诊断方法证实除间质性肺炎外的气管、肺血管、胸膜等多部位受累。HRCT提示影像学类型有：非特异性间质性肺炎(NSIP)、机化性肺炎(OP)、NSIP重叠OP、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)。肺活检组织病理学类型有：NSIP、OP、NSIP重叠OP、LIP，间质的淋巴细胞浸润伴有生发中心形成，弥漫性淋巴浆细胞浸润(伴或不伴淋巴滤泡增生)。

本组2病例的诊断均符合血清学及形态学，研究发现，临床、血清学及形态学三方面符合的占26.4%，临床和形态学符合的占8.3%，血清学和形态学符合者占50.7%[4]。本组2病例均无明显的临床特征，国外多数学者报道IPAF临床特征最常见的为雷诺现象，而国内报道则以关节炎或多关节晨僵为主[5-6]。形态学方面，Chartrand等[7]观察到HRCT主要表现为NSIP和OP，本组2例均符合NSIP特点。血清学方面，以抗核抗体ANA阳性所占比例最高[6，8]。本组中例1抗核抗体ANA为着丝点型，滴度明显升高，且抗Scl-70弱阳性、抗CENP-B阳性、抗AMA-M2阳性，ANA及抗Scl-70在IPAF的血清学中属于常见指标，抗CENP-B、抗AMA-M2在IPAF中的诊断价值，鲜有报道。例2中抗核抗体ANA阳性，核颗粒型，且抗dsDNA抗体阳性，但目前对于ANCA的排除和抗tRNA合成酶的纳入存在争议[9]。对于高龄老年人(年龄>80岁)，临床常见低滴度的风湿免疫指标升高，如此时HRCT存在间质性病变，还要注意排除是否为误吸因素引起肺部病变，而不能过度诊断为IPAF。有研究显示[10],大部分IPAF患者在初诊时存在炎性指标升高，当伴有发热、咳嗽、CRP升高时，尤其当HRCT表现为OP时，极易误诊为肺炎，也要注意鉴别IPAF患者是否合并感染，合理应用抗生素，把握好激素应用时机。而对于老年长期发热患者，要注意鉴别肿瘤性疾病，以免延误病情。

IPAF的治疗尚无指南和专家共识意见，一般参考CTD的治疗方法，单独使用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤、环磷酰胺、羟氯喹等。本组中例1给予激素加免疫抑制剂治疗，例2给予单激素治疗，激素的起始用量因考虑到高龄老年人的生理特点，肝肾功能减退，以及药物的不良反应，未使用大剂量的糖皮质激素，起始剂量偏低，疗效尚可，但由于经验不足，疗程该如何掌握，是否存在未观察到的不良反应，还需进一步研究。相关研究已发现，年龄>65岁、影像学表现为UIP、多系统受累为IPAF预后的危险因素。

总之，IPAF可能只是ILD-CTD的一个发展阶段，临床表现无特异性，需要在多学科结合肺外表现、血清学特点及影像学表现作出正确诊断，目前的研究多为回顾性研究和病例报道，无大规模的前瞻性研究，其治疗无相关指南，临床工作者应提高对本病的认识，今后尚需加强研究。