基于计算机图形分析的中重度子宫内膜异位症患者保守性手术后GnRH-a治疗前后脑的功能磁共振研究

陈丽 杨帆

摘要：子宫内膜异位症是育龄期妇女最常见、多发的疾病之一，是指子宫内膜组织在子宫以外的部位出现、浸润并生长继而引发包块、疼痛、不孕等。促性腺激素释放激素（GnRH）是下丘脑分泌的10肽激素，对生殖调控具有重要意义;fMRI用于疾病的病理生理机制研究、诊断和预后还处于起步阶段。本研究通过治疗前后（EMS）MRI数据采集发现中重度子宫内膜异位症与大脑中广泛存在的连接障碍有关。进一步对治疗前后患者的静息状态功能性磁共振成像数据扫描结果表明，与治疗前相比，EMS患者在视听信息处理、感觉运动系统、社会认知等方面表现出明显的FCD改变。提示楔前叶在EMS保守性手术后GnRH-a治疗中起着关键作用，为子宫内膜异位症的脑部神经解剖探索提供了新的研究方向，为内异症的中枢发病机制提供科学依据

关键词：子宫内膜异位症，计算机图形分析，GnRH-a，功能磁共振

【中图分类号】R711.74 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）02-01

1、 引言

子宫内膜异位症300多年来一直是妇科良性疾病但具有类似恶性肿瘤远处转移和种植生长的能力[1]。疼痛、包块和不孕是该病的三大症状体征，但病因却一直没能明确[2]。目前子宫内膜异位症被作为一种慢性病，一组综合征，面临进一步的探索和研究[3]。

疼痛作为子宫内膜异位症的三大症状之一，80%以上的患者有明显的疼痛[4]。疼痛是个复杂的心理生物学过程和个体主观感受，测量和评估疼痛也有一定困难，因此尚需要对各种疼痛和不同类型、不同解剖部位的关系进行研究，同时需深入探讨神经解剖机制，进一步探索其在内异症疼痛发生中的地位和作用。

本研究应用静息态和多模态功能磁共振（functional magnetic resonance imaging， fMRI）技术[5]， 对中重度子宫内膜异位症患者保守性手术治疗后，用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）进行治疗前后，采用神经影像技术，利用大尺度脑结构和功能连接分析，以及模式识别等多种神经影像学手段，采集患者的fMRI数据，观察中重度子宫内膜异位症患者是否存在大脑结构和功能的改变。

2、 研究方法及技术路线

2.1 筛选接受保守性手术后的中重度子宫内膜异位症患者

本研究拟纳入20名接受保守性手术的中重度子宫内膜异位症患者和20名年龄匹配的健康育龄期女性，所有受试者均签署知情同意书。本研究经四川大学华西第二医院伦理委员会审核通过，研究过程遵守赫尔辛基宣言。受试者的纳入和排除标准如下：

治疗组纳入标准：

a. 年龄18-45岁育龄期女性;

b. 术前月经周期规律（28±5天）;

c. 有典型的“子宫内膜异位症”临床症状半年以上，如：继发性进行性加重的痛经、慢性盆腔痛、性交痛、肛门坠胀、B超提示盆腔结节及包块（子宫内膜异位囊肿）等;

d. 按照美国生殖医学会（American Social for Reproductive Medicine， ASRM）分期标准，为III-IV期（评分大于16分）;

e. 进行保守性手术：即病灶切除术。保留患者的生育功能，手术尽量切除肉眼可见的病灶、剔除卵巢子宫内膜异位囊肿以及分离粘连。

f. 右利手;

g. 签署知情同意书;

健康对照组纳入标准：

受试者一个月内妇科检查及阴道B超排除子宫内膜异位症，余符合治疗组a、b、f、g要求。

排除标准（2组均相同）：

a. 合并其他原因可能引起的慢性盆腔痛（如腰椎间盘突出症等）、肩周炎，颈椎疾病：

b. MRI检查前6个月内接受过相关药物治疗，如GnRH-a、口服避孕药、或其他作用于中枢神经系统的药物等;

c. MRI检查前24小时内服用过止疼药、镇静剂，6小时内服用茶、咖啡、含兴奋剂饮料等;

d. MRI检查前伴有恶心、呕吐等不适症状;

e. 患有脑部疾病或脑外伤史;

f. 患有抑郁症，焦虑症，或其他精神疾病;

g. 合并心、脑血管，肝肾功能异常等严重内外科合并症;

h. MRI检查禁忌者，如体内金属植入物，幽闭恐惧症等;

i. 短期内有妊娠计划或正在妊娠或刚完成生育者;

j. 研究者认为可能存在的其他医学或心理疾病不能配合完成本研究。

拟采集各组治疗前、中、后的临床评估和多模态脑影像数据。

2.2 保守性手术治疗后GnRH-a 治疗方法及MRI数据采集时间

保守性手术即病灶切除术。保留患者的生育功能，手术尽量切除肉眼可见的病灶、剔除卵巢子宫内膜异位囊肿以及分离粘连。适合于年龄较轻或需要保留生育功能者。保守性手术以腹腔鏡作为首选。术后第一次月经来潮时第1-2日，患者进行GnRH-a（商品名：注射用醋酸曲普瑞林，达菲林）治疗，3.75mg， 肌肉注射。每28天1次，共用3～6个月或更长时间。

首次扫描：20名正常对照组受试者和20名治疗组患者分别于月经来潮第1-2天行fMRI扫描。此次数据作为该项目研究基线。治疗组患者，在保守性手术评分后，确定为中重度子宫内膜异位症，术后首次月经来潮第1-2天，GnRH-a治疗前，对其进行第二次fMRI扫描。GnRH-a第二次治疗后第1-2天，对其进行第三次fMRI扫描。GnRH-a治疗终止后，6-8周月经恢复正常周期的月经来潮第1-2天，对其进行第四次fMRI扫描。所有受试者每次捡查前均需在磁共振室外休息至少15分钟以上。

2.3 具体技术路线如下图所示：

3.实验结果

通过治疗前子宫内膜异位症（EMS）MRI数据采集发现中重度子宫内膜异位症与大脑中广泛存在的连接障碍有关。但是，EMS中功能连接模式的频率特异性变化尚不明确。我们进一步对治疗前后患者的静息状态功能性磁共振成像数据扫描来评估慢-4 （0.027-0.073 Hz）和慢-5 （0.01-0.027 Hz）的功能连接密度（FCD）。结果表明，两种频带的FCD存在显著差异，主要存在于默认网络（DMN）和皮层下区域。与治疗前相比，EMS患者在视听信息处理、感觉运动系统、社会认知等方面表现出明显的FCD改变。在慢4频段，左侧楔前叶的FCD显著降低，慢-4波段，楔前叶和其他DMN区域的功能连接也降低。此外，楔前叶FCD的变化与慢4带临床症状呈负相关，提示楔前叶在EMS保守性手术后GnRH-a治疗中起着关键作用。

4.结语

当前子宫内膜异位症的治疗遇到了瓶颈，许多临床治疗不规范，方法缺乏实在的循证医学证据，复发率较高，对疼痛对策十分有限，不孕症治疗困难。虽然目前倡导的从基础到临床进一步考虑治疗对策，利用在位内膜决定论提供源头治疗，期盼标本兼治[6]，同时也有根据干细胞理论，改善微环境，减少干细胞的异常脱落或干扰其分化过程，达到治疗目的[7]。但这些治疗都缺乏临床数据的验证。

本研究通过治疗前后（EMS）MRI数据采集发现中重度子宫内膜异位症与大脑中广泛存在的连接障碍有关。进一步对治疗前后患者的静息状态功能性磁共振成像数据扫描结果表明，与治疗前相比，EMS患者在视听信息处理、感觉运动系统、社会认知等方面表现出明显的FCD改变。提示楔前叶在EMS保守性手术后GnRH-a治疗中起着关键作用。为子宫内膜异位症的脑部神经解剖探索提供了新的研究方向。

参考文献：

[1]Vercellini P， Viganò P， Somigliana E， Fedele L Nat Rev Endocrinol. Endometriosis： pathogenesis and treatment. 2014 May; 10 （5）： 261-75.

[2]Uccella S， Cromi A， Casarin J， Bogani G， Pinelli C， Serati M， Ghezzi F. Laparoscopy for ureteral endometriosis： surgical details， long-term follow-up， and fertility outcomes. Fertil Steril. 2014， Jul; 102 （1）： 160-166.

[3]中華医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组。中华妇产科杂志，2015，50（3）：161-169.

[4]Zang Y F， He Y， Zhu C Z， et al. Altered baseline brain activity in children with ADHD recealed by resting-state function MRI [J]. Brain and Development， 2007，29（2）：83-91.

[5]Assessment of cerebral embolism and vascular reserve parameters in patients with carotid artery stenosis[J]. Przemyslaw Puz，Anetta Lasek-Bal，Tomasz Urbanek，Zofia Kazibutowska. Neurologia i Neurochirurgia Polska. 2016（5）

[6]Independent component analysis of resting state activity in pediatric obsessive‐compulsive disorder[J].Patricia Gruner，An Vo，Miklos Argyelan，Toshikazu Ikuta，Andrew J. Degnan，Majnu John，Bart D. Peters，Anil K. Malhotra，Aziz M. Ulu，Philip R. Szeszko. Hum Brain Map.2014（10）

[7]Efficacy of GnRH-a and gestrinone to prevent postoperative endometriosis recurrence. Cui J，Chen H. J Modern Clin Med . 2009

项目基金：四川省医学科研青年创新课题（NO：Q18013）