非编码RNA在非小细胞肺癌中的研究进展

马玉博，潘 博，张乃文，任凤云

(1.牡丹江医学院，黑龙江 牡丹江 157011； 2.牡丹江医学院附属红旗医院影像科，黑龙江 牡丹江 157011)

肺癌(lungcancer)是最常见的恶性癌症，肺癌中80%以上为非小细胞肺癌[1]。非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)是全世界范畴内一种最多见的恶性肿瘤，初期检查比较困难，大多病人在检查时已处于中后期，预后不良。因为欠缺合理有效的初期检查技术手段，非小细胞肺癌的治愈率低，预后差。非编码RNA在非小细胞肺癌中的作用日益受到重视，了解非编码RNA在非小细胞肺癌发展中的作用及机制，对于非小细胞肺癌的预防、诊断和预后有着关键意义。

1 非编码RNA

大量研究数据表明，即使非编码RNA没有直接参加蛋白质合成阶段，但它们在基因剪切过程中扮演着重要角色，并在一系列重要活动中发挥主要功能，病症的确诊和医治与这些活动息息相关。非编码RNA按其大小主要分为两大类，即长链非编码RNA和短链非编码RNA。

随着医学技术的快速发展，科研工作人员挖掘了很多非编码RNA，并证实其在生物体的生命活动和疾病发生过程中具有重要的生物学功能，是21世纪生命科学研究的一个重要领域。越来越多的证据表明，非小细胞肺癌的形成、进展和非编码RNA息息相关。

2 lncRNA与非小细胞肺癌

lncRNA编码蛋白质的作用缺失，但能通过多种机制调节转录、翻译和蛋白质功能[2]。近年来，人们越来越关注lncRNAs在癌症中的调控作用。已有证据表明，lncRNAs可以通过染色质修饰、转录或转录后调节下游基因来影响肿瘤的生物学行为[3]。新的证据显示，lncRNAs参与了癌症的各种病理生理过程，包括非小细胞肺癌。

2.1 LINC01296

LINC01296是一种基因型lncRNA，定位于14q11.2。它在某些恶性肿瘤中表达上调，并起着癌基因的作用，如结直肠癌、前列腺癌、胆管癌、胃癌和骨肉瘤等。邱等人研究发现LINC01296可能作为结直肠癌患者的潜在预后因素[4]。此外，Wu等人报道，LINC01296的敲低与前列腺癌患者的预后密切相关，并明显抑制癌细胞的生长、迁移和侵袭[5]。此外，LINC01296可通过海绵状miR-5095促进胆管癌细胞发展和增殖[6]。Hu等人[7]研究了LINC01296的表达和功能及其在非小细胞肺癌中的潜在机制，证明了LINC01296的异位表达通过抑制miR-5095的表达促进非小细胞肺癌细胞的增殖和迁移。研究结果表明，LINC01296可作为潜在的分子标志物和靶标的新候选者，然而其参与非小细胞肺癌细胞功能的其他可能机制仍有待阐明。

2.2 SPRY4-IT1

SPRY4-IT1位于人染色体5q31.3，在有些癌症的形成中发挥着主导作用。Khaitan等人首次发现SPRY4-IT1在黑色素瘤的生长、凋亡和侵袭中起重要作用[8]。SPRY4-IT1在一些癌症中表达失调，如食管癌、前列腺癌和乳腺癌[9-10]。研究表明，EZH2调控的SPRY4-IT1的表观遗传抑制与NSCLC的不良预后密切相关，并通过影响上皮-间充质转化(EMT)促进细胞增殖和转移[11]。Ye等[12]研究发现，SPRY4-IT1过表达可通过抑制NSCLC中的EMT来抑制MPZL-1，从而逆转顺铂耐药的情况。总之，SPRY4-IT1很可能成为一个致癌因素和一个新的生物标志物，用于干预人类恶性肿瘤。

2.3 GAS5

GAS5称为生长阻滞特异性转录物5，存在于人类染色体 1q25．1。Cao等[13]研究证实GAS5有助于癌细胞对放疗和化疗的致敏作用。越来越多的实验证明，与正常组织比较，非小细胞肺癌中的GAS5表达下调，并且该水平与TNM分期相匹配[14-15]。在大量实验中发现，GAS5的表达上调可诱导非小细胞肺癌细胞生长停滞并促进细胞凋亡[14]。因此，NSCLC中的GAS5的过度表达有助于抑制NSCLC的进展，为未来的研究提供方向和帮助。

3 MicroRNA与非小细胞肺癌

微小RNA( miRNA)的大小约为20 nt，它的前体长度一般小于100 nt，为规范的茎环构造。miRNA通过处理转变成20 nt左右的单链RNA。和靶基因mRNA的3′端非编码区或5′端非编码区互补是miRNA的作用机制，毁坏目标特异性基因的转录产物或诱导翻译抑制的作用，负性调控靶基因的表达。伴随着肺癌发生、发展的逐步深入，MicroRNA这种发挥重要调节作用的RNA，在肺癌中的作用也逐步受到重视。

3.1 miR-155

miR-155处在人体内21号染色体。Li[16]研究发现，miR-155可通过靶向CTHRC1进而影响黑色素瘤细胞的凋亡、侵袭、增殖等生物学行为。通过前期实验发现，miR-155可以作为实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤诊断和预后的标志物，并且可能成为新的治疗靶标，然而，miR-155在非小细胞肺癌发生和发展中的机制仍不明确。Liu[17]等研究表明，和正常组织比较，在非小细胞肺癌中，miR-155的表达明显增高，而PDCD4表达显著下调，更深层次的研究表明，PDCD4是miR-155的靶点，经过靶向疗法PDCD4能够有效控制非小细胞肺癌的增殖能力。

3.2 miR-21

miR-21存在于染色体的脆性区域17q23.2，具有原癌基因功能，促进多种恶性肿瘤的侵袭，是调控肿瘤恶性行为的关键基因，在食管[18]、胃[19]、结肠[20]等多种恶性肿瘤中的表达均上调。研究发现，在乳腺癌病人中，血清miR-21表达上调，其高表达将引起淋巴结转移，miR-21作为一种促癌基因，在乳腺癌的转移中发挥作用[21]。miR-21在TME细胞中的功能并没有被完全发现，miR21是巨噬细胞中最丰富的miRNA[22]。Liu等人[23]验证了OAT(ornithine aminotransferase)有利于促进NSCLC的增殖和侵袭，OAT-miR-21-GSK-3β信号通路参与OAT在NSCLC中的功能作用。

3.3 miR-126

miR-126由人类染色体9q34.3上表皮生长因子样结构域包含基因7(EGFL7)的内含子7编码[24-25]，参与多种生物学功能的表达。据研究，miR-126抑制肿瘤形成[26]。研究表明，miR-126在CC中低表达，miR-126高表达能够有效抑制细胞增殖[27]。MiR-126通过靶向Sox2抑制肝细胞癌的增殖并触发细胞死亡[28]。Wei等人发现miR-126通过抑制雷帕霉素(mTOR)哺乳动物靶点诱导的细胞凋亡和自噬而抑制结直肠癌细胞的存活[29]。在恶性间皮瘤中，miRNAs能够通过表观遗传学的调控，作为一个早期的确诊的标志物[30]。Jiao等[31]研究人员利用GEO数据库分析miR-126在非小细胞肺癌中的表达，之后，进行了基因本体富集和京都基因和基因组途径百科全书分析。PPI网络是由STRING和CYTOSCAPE整合的，研究hub基因对NSCLC预后的作用，MiR-126通过与靶基因的结合，在NSCLC的生物学过程中起着非常重要的作用，并影响患者的预后。

4 总结与展望

近几年来，非小细胞肺癌的患病率和致死率一直维持在较高水平，对非小细胞肺癌的科学研究和分析也在逐步推进。非小细胞肺癌的发病机制、诊断、预后已受到广大科研人员的关注，随着不断的研究，人们发现了非编码RNA与非小细胞肺癌之间有着紧密的联系，其病理、生理作用正逐渐被揭开，初步诊断非小细胞肺癌的标志物是长链非编码RNA 、微小RNA，同时也是潜在的预后指标。目前，国内外对非编码RNA在非小细胞肺癌的分析正处于发展时期，大多数与非小细胞肺癌相关的非编码RNA的分子机制尚不明确，非小细胞肺癌的调节体系也并不明了。但非编码RNA在生物学和医学中的作用很大，未来，非编码RNA可以成为一个新的切入点以促进非小细胞肺癌的诊断、预后及医治。