服用核苷(酸)类似物停药后乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者的临床特点分析

胡大山 刘欢 宣佶

随着核苷类似物应用于慢性乙型肝炎(CHB)及肝硬化(CIR)患者的抗病毒治疗，患者的乙型肝炎迁延发展得到了有效的控制，肝硬化晚期及肝衰竭的发生率大大降低。但临床中由于各种原因，有部分患者出现停用核苷(酸)类似物的情况，其中有少数患者出现了乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭(ACLF)，本文通过对服用核苷(酸)类似物停药后乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者的临床特点分析，探讨乙型肝炎发展不同阶段的预后差别。

资料与方法

一、病例资料

收集东部战区总医院2005年5月至2020年10月期间，停用口服核苷(酸)类似物的CHB及CIR患者40例。停药原因：自觉无身体不适，自行停药者23例；觉药物费用较高，长期服用经济负担重，停药者10例；按疗程服用停药后发病者4例；随访中与医生失联自行停药者3例。按疗程服用的停药指征分别参照2010版《病毒性肝炎防治方案》、2015版《慢性乙型肝炎防治指南》执行[1-2]。

慢性乙型肝炎、肝硬化的诊断参照2015版《慢性乙型肝炎防治指南》。发生乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的患者符合《肝衰竭诊治指南(2012年版)》[3]，ACLF诊断标准：①极度乏力，有明显的消化道症状；②黄疸迅速加深，血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；③出血倾向，PTA≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；④失代偿性腹水；⑤伴或不伴有肝性脑病。排除标准：①合并其他肝炎病毒感染；②合并药物、中毒等其他原因导致的肝衰竭；③伴有肾脏基础疾病引起的肾功能不全；④存在其他脏器严重疾病、晚期肝癌及其他晚期恶性肿瘤等情况；⑤妊娠。

二、研究对象

按起病住院时基础肝病分为慢性乙型肝炎组(chronic hepatitis B, CHB)和肝硬化组(liver cirrhosis, LC)。参考2015版《慢性乙型肝炎防治指南》[2]，患者影像学检查未提示有肝硬化，但病史大于6个月，收入慢性肝炎组；影像学检查提示有明确肝硬化形态学改变，或既往明确存在肝硬化及或并发症者，归入肝硬化组。

三、观察指标

收集发生慢加急性肝衰竭的患者资料，包括两组患者的年龄、性别、总蛋白、白蛋白、胆碱酯酶、总胆汁酸、总胆红素、直接胆红素、谷氨酰氨基转移酶、凝血酶原时间、血小板、白细胞、甲胎蛋白(AFP)。全自动生化分析仪及其配套试剂测定肝功能，血凝分析仪检测凝血酶原时间，血常规采用综合检测法(日本希森美康)，AFP采用化学发光微粒子免疫检测法(美国雅培ARCHITECT i200SR及其配套试剂)。

四、疗效判断

有效：临床症状明显好转，肝功能等各项指标好转或转至正常，具体为总蛋白、白蛋白、胆碱酯酶、总胆汁酸、总胆红素、直接胆红素、谷氨酰氨基转移酶、凝血酶原时间、血小板、白细胞、甲胎蛋白(AFP)回归正常值范围或明显好转，未愈：症状无明显改善，进一步加重，治疗后肝功等各项生化指标无好转，病情恶化甚至死亡。

五、统计学分析

结 果

一、引起ACLF的停药种类与临床分组间的关系

引起ACLF的停药种类中，停用恩替卡韦的比例最高(52.5%)，其次为阿德福韦酯(25%)，拉米夫定(22.5%)。乙型肝炎组患者停药后引起ACLF的患者中，停用恩替卡韦的比例最高(65.2%)，其次为拉米夫定(21.7%)，阿德福韦酯(13%)。乙型肝炎肝硬化组患者停药后引起ACLF的患者中，停用阿德福韦酯(41.2%)的比例最高，其次为恩替卡韦(35.2%)，拉米夫定(23.5%)。

二、乙型肝炎组和乙型肝炎肝硬化组患者停药后引起ACLF临床指标比较

本研究40例停药患者中，乙型肝炎组23例，乙型肝炎肝硬化组17例，乙型肝炎组患者的CHE、AFP水平显著高于乙型肝炎肝硬化组患者(t=0.381，0.402，P<0.05)，乙型肝炎组的TBA、TBil、DBil、PT水平显著低于乙型肝炎肝硬化组(t=0.034，0.300，0.417，0.476，P<0.05)。见表1。

表1 乙型肝炎组和乙型肝炎肝硬化组临床资料比较

三、治疗有效组与未愈组患者临床资料比较

本研究40例停药患者中，治疗有效组29例，未愈组11例，治疗有效组患者的ALB、CHE、AFP水平显著高于未愈组患者(t=0.312，0.371，0.256，P<0.05)，治疗有效组的TBA、TBIL、DBIL、PT水平显著低于未愈组(t=0.028，0.507，0.429，0.49，P<0.05)。见表2。

表2 治疗有效组与未愈组患者临床资料比较

四、治疗与转归

引起ACLF的40例患者在治疗后有17例发生了不良事件，乙型肝炎组3例发生了失代偿肝硬化，1例 发生了肝癌，1例死亡；乙型肝炎肝硬化组中，7例发生了失代偿肝硬化，4例 发生了肝癌，1例死亡。治疗有效组患者后期随访中2例发生了失代偿肝硬化，1例 发生了肝癌；未愈组中，8例发生了失代偿肝硬化，4例 发生了肝癌，2例死亡。乙型肝炎组和乙型肝炎肝硬化组，治疗有效组和未愈组在病情转归上比较，发生失代偿肝硬化的病例差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 40例患者不良事件发生率

讨 论

随着核苷类似物应用于乙型肝炎患者病情发展各阶段的抗病毒治疗，不管从根除病毒还是延缓病情进展上观察，ACLF的发生率已明显降低。但有部分患者因不同原因停用核苷类似物后发生了ACLF，停药后引起ACLF的患者临床特点及预后相关报道较少。

停药引起的ACLF中，乙型肝炎肝硬化组停用阿德福韦酯发生ACLF的比例最高，这与恩替卡韦2010年左右上市价格高应用的患者少有关，随着恩替卡韦的广泛应用，乙型肝炎组停用恩替卡韦后发生ACLF的比例最高，但这不代表服用恩替卡韦停药后发生ACLF的比例高于服用阿德福韦酯的病例，因为目前服用恩替卡韦的病例基数远远超过服用阿德福韦酯的患者，阿德福韦酯半衰期短，约9 h，常规一天一次服用，抑制野生型效力不如其他核苷类似物[4]，有报道服用阿德福韦酯停药后如病情复发，发生越早肝损害越重，与此药在体内代谢较快、抑制病毒弱有关[5]。恩替卡韦属于鸟嘌呤核苷(酸)类似物，亦具有竞争性抑制作用，通过将磷酸转化为三磷酸盐，半衰期为15 h，达到有效抑制乙型肝炎病毒复制效果[6]，停药后临床症状轻于阿德福韦酯，仍是乙型肝炎患者病情发展各阶段的抗病毒治疗的首选[7-8]。

本研究表明，乙型肝炎组的CHE、AFP水平显著高于乙型肝炎肝硬化组患者，乙型肝炎组的TBA、TBil、DBil、PT水平显著低于乙型肝炎肝硬化组，差异有统计学意义。治疗有效组患者的ALB、CHE、AFP水平显著高于未愈组患者，治疗有效组的TBA、TBil、DBil、PT水平显著低于未愈组，差异有统计学意义。分析得出：①停药发生ACLF后，乙型肝炎组的治疗有效率明显高于乙型肝炎肝硬化组；②发生ACLF的患者黄疸高或治疗过程中仍在上升，总胆红素每日上升超过17.1 μmol/L的，治疗效果差，说明黄疸越高治疗效果越差，退黄往往是治疗效果的关键[9]；③血清胆碱酯酶来自肝脏组织中的拟胆碱酯酶(PCHE)，肝脏受损害后，此酶合成下降幅度与肝脏损伤程度一致[10]。④排除肿瘤后，即使发生ACLF，AFP高的患者提示肝细胞的修复再生能力强[11-13]，往往提示治疗有效率高[14]。

乙型肝炎组和乙型肝炎肝硬化组，治疗有效组和未愈组在病情转归中，发生失代偿肝硬化的病例比较上，差异有统计学意义。分析得出：停用抗病毒药发生ACLF的患者中，乙型肝炎肝硬化的患者肝脏储备功能差，肝细胞再生能力受损严重[15]，治疗效果差，更易发生失代偿肝硬化，擅自停用口服核苷(酸)类似物的CHB及CIR患者，发生ACLF后，病情进展恶化的概率大大增加。因此，停药参照2010版《病毒性肝炎防治方案》、2015版《慢性乙型肝炎防治指南》执行相对安全，注意密切随访。