山东省保障药品生产质量安全的监管实践与思考

孙强

山东省食品药品审评查验中心

何召允

山东省药品监督管理局

王新建*

山东省药品监督管理局

山东省是医药产业大省，医药工业各项指标连续多年居全国前列，药品、原料药、药用辅料、药包材等药品相关产品生产企业数量众多，药品生产监管任务繁重。自机构改革以来，山东省药品监督管理局在山东省委省政府和国家药品监督管理局的正确领导下，以“四个最严”要求为根本遵循，深入践行“人民药监为人民”的理念，不断适应新变化、应对新挑战，积极探索新形势下药品生产企业全生命周期主体责任落实新思路，着力构建协同高效的药品生产监管制度机制，不断提升药品生产监管和服务发展能力，保障公众用药安全有效。

一、推动各方责任落实

《药品管理法》明确规定，县级以上地方人民政府对本行政区域内的药品监督管理工作负责；省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门负责本行政区域内的药品监督管理工作；药品上市许可持有人（以下简称持有人）承担药品全生命周期的主体责任。只有各环节各单位落实好相关责任，生产环节的药品质量安全才能得到有效保障。

1. 夯实企业主体责任

落实好企业的主体责任是保障药品质量安全的根本，山东省药品监督管理局（以下简称山东药监局）通过明确责任清单、实施公开承诺、定期自查排查和加强企业人员培训等多种方式进行探索和实践。山东省药监局出台《山东省药品质量受权人管理办法》，进一步强化企业质量主体责任意识，完善质量保证体系，有力推动药品GMP 有效实施。印发《山东省药品生产经营企业风险自查报告管理办法》，通过风险自查报告信息系统，实现企业风险定期报告并及时处置整改到位，形成自查问题、纠正整改、预防发生的闭环式风险处理。制定“两清单一承诺”，对持有人（药品生产企业）建立主体责任清单和负面清单，所有药品生产单位施行质量安全公开承诺，让持有人明晰安全责任事项，强化药品安全底线和主体责任红线。探索实施药品生产企业关键人员质量安全知识考核制度，督促企业关键人员主动学习持续提升，夯实从业人员的专业知识积累，提升企业风险识别控制能力。

2.落实政府属地管理责任

山东省药监局严格贯彻《药品管理法》要求，在推动落实政府属地管理责任方面进行突破。在原山东省食品安全委员会基础上推动成立山东省食品药品安全委员会，进一步明确地方政府药品安全属地管理责任，统筹协调指导全省药品安全工作，山东省政府主要负责人定期召开专题会议，研究药品安全管理工作。山东省政府印发《山东省药品质量安全提升行动工作方案》，明确药品安全党政同责的要求和主要职责，对违法违规行为零容忍，力争山东省上市药品合格率100%。山东省政府印发《山东省人民政府关于全面加强药品监管能力建设若干措施的通知》，通过强基础、补短板、破瓶颈、促提升，推动监管能力全面提升，建立健全科学、高效、权威的药品监管体系。山东省药监局正积极推动党政领导干部药品安全责任制，进一步细化贯彻落实药品安全党政同责要求，完善药品安全管理长效机制[1]。

3.压实部门监管责任

本轮机构改革中，药品生产监管职能由市级、县级药品监管部门承担调整为省级药监局直接负责。2019 年，山东省根据医药产业分布组建了6 个区域检查分局，增加行政编制148 个，山东省食品药品审评查验中心新增事业编制150 个，引进专业技术人员，建立职业化专业化药品检查员队伍。随着山东省药监局区域检查分局和职业化专业化检查员陆续到位，尽快建立新的药品生产监管机制、厘清监管职责、畅通各监管单位工作的衔接配合成为亟需解决的问题[2]。山东省药监局通过出台一系列规范性文件和工作程序使各监管单位职责清晰、有规可依。例如，制定出台《山东省药品生产日常监督管理办法》，进一步夯实企业主体责任、厘清监管职责、强化药品生产环节监管要求。出台药品生产年度监督检查计划制定、监督检查、有因检查、实施检查后处置、暂停生产销售等多个工作程序，从职责分工到流程再造，持续推进药品全链条监管职能建设，压实监管责任，初步构建了全方位、立体式、闭环式的药品生产监督管理工作体系。制定出台药品不良反应聚集性信号监测处置工作程序，明确职责分工和处置措施，让履行风险处置监管责任清晰、有规可依。

4.行刑衔接严惩违法违规行为

山东省药监局认真落实山东省委省政府和国家药监局决策部署，严字当头，持续发力，联合公安机关推动药品安全专项整治工作走深走实。全省各级药品监管部门横向与公安、医保、卫健、海关、司法等部门密切协作，纵向实现省市县三级联动，强化行刑衔接，细化案件移送、线索通报、证据转换、检验鉴定、信息共享等工作流程，一横一纵的协作脉络对违法违规行为形成合围打击之势。截至2022 年9 月，药品安全专项整治的案件查办数量高于去年同期。

二、推动科学监管

现阶段科学技术日新月异，新技术、新产品的发展给药品生产监管工作带来新挑战和风险，只有推动科学监管才能更加科学高效地防控风险[3]。2019 年，国家药监局启动中国药品监管科学行动计划，吹响了监管科技化、法制化、现代化转型的号角[4]。山东省药监局多方面多举措共同推动科学监管。

1.强化全生命周期风险管理

围绕落实《药品管理法》《药品生产监督管理办法》等法律法规要求的委托他人生产时持有人应当承担的各项责任义务[5-7]，山东省药监局在全国率先出台《山东省药品研制机构申办药品生产许可证现场检查验收标准（试行）》，确保持有人具备保障药品安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力。依托持有人现有风险管理数据信息和风险评估资料，从科学管理和分级管理入手，紧紧围绕药品安全性、有效性和质量可控性，从注册、生产、储运、使用和风险管理5 个环节分环设计。山东省药监局在全国首发《山东省药品上市后风险管理计划撰写指南》，从根本上解决持有人对于药品上市后风险管理的困惑，有效提升持有人的风险管理能力。针对药品上市前后涉及GMP 符合性检查的各种情况错综复杂，山东省药监局制定出台《山东省药品生产质量管理规范符合性检查工作程序》，对各类药品GMP符合性检查情形进行汇总梳理，让持有人对各种情形一目了然，办理具体事项时思路清晰。坚持快速反应，整体联防联控，让风险管理理念引领药品安全监管，印发《山东省药品生产环节应急处置工作指南》，使应急处置工作做到关口前移、预防为主，不断提高风险防控和应急处置水平。

2.聚焦监管风险

山东省药监局通过调研和检查等多种手段摸排药品生产中存在的风险隐患，提前研判预警风险，让监管跑在风险前面。山东省药监局印发《通过一致性评价药品生产监管明白纸》《关于对药品生产环节风险进行提示的函》，按年度将检查、抽检、监测等监管中发现的风险进行研判梳理，并以风险提示函形式通报企业，督促企业对照自查，恪守药品生产底线，不碰触法律红线。基于药品上市后变更管理的复杂性、多样性和不确定性，及时印发《关于监督药品上市许可持有人落实主体责任依法做好上市后变更管理的通知》，进一步强调变更管理的科学思路，强化持有人依法依规做好变更管理的要求。基于原辅包关联审评审批模式下对监管工作存在的盲区误区，先后印发《关于进一步加强原料药生产使用监管工作的通知》《关于进一步加强药用辅料、药包材生产使用质量管理工作的通知》，明确了原辅包关联审评审批及日常生产质量管理的监管要求。

3.深挖风险隐患

山东省药监局秉持“加大抽检力度，坚持底线震慑、净化市场环境”的要求，每年组织完成药品抽检超过1 万批次，抽检量位于全国前列，其中2021 年共完 成2818 个 品 种，12 182 批次的省级抽检任务，整体合格率99.8%。山东省药监局出台《山东省药品质量抽查检验管理办法》，对各环节抽检工作进行规范和细化，确保工作及时、合法、有效和权威。将抽检与监管重点、日常监督检查、投诉举报等相结合，把国家集采中选品种、国家基本药物、仿制药一致性评价通过产品、历年抽检不合格较为集中的企业及高风险品种等作为抽检重点，坚持问题导向，增加监管的靶向性，以抽检服务监管[8-9]。主动开展风险监测研究，每年监测项目30 余项，对发现的风险隐患及时通报企业所在地监管部门，组织企业排查整改，深化药品抽检结果运用。对抽检发现的不合格产品和企业，按照“五不放过”原则实行闭环管理，确保处置到位。

三、服务产业发展

药品生产经营风险可能会引发质量安全风险。只有企业发展壮大了才能投入更多的资金、人员、资源提升药品质量，才能实现医药产业高质量发展。要辩证地对待加强监管和促进发展，既要守底线保安全也要追高线促发展，最终实现以产业发展推动实现药品质量安全。

1.实施“药械创新”计划

山东省药监局出台《关于进一步创新监管服务促进药品产业高质量发展二十三条措施》，通过鼓励药物研发创新、支持药品产业聚集发展、加强技术指导服务、加强审评审批服务、促进药品流通集约发展和强化质量管控六方面优化审批、跟踪指导，释放创新活力。2021 年共获批上市新产品114 个，居全国第2。其中，一类创新药、改良型新药、中药新药和生物制品共12 个，注射用维迪西妥单抗的国外代理转让费达到26 亿美元，刷新了国产新药“出海”纪录，冻干人用狂犬病疫苗获批上市，填补了山东疫苗生产的空白。2022 年继续保持增长势头，截至7 月底，已有80个新产品获批上市。山东省药监局联合山东省发展改革委等10 部门全国首个出台《关于促进山东省中药产业高质量发展的若干措施》，通过加强中药质量源头管理、鼓励中药饮片产业发展、推动中药守正创新、改革医疗机构制剂管理、加强中药质量监管、提升监管能力六方面促进中药产业高质量创新发展。

2.全面实施“中药突破”计划

山东省药监局在全国率先出台《山东省中药配方颗粒生产质量管理指南（试行）》《山东省中药配方颗粒管理细则》，规范了中药配方颗粒生产监管。出台《山东省规范中药材产地趁鲜切制加工指导意见》，率先明确22 种可趁鲜切制加工的中药材品种目录。制定《中药材产地趁鲜切制加工质量管理指南》，规范产地趁鲜切制加工。出台《中药饮片不符合药品标准，尚不影响安全性、有效性认定指导意见》，规范中药饮片案件办理。联合山东省农业农村厅等部门，探索将党支部领办合作社等机制应用于中药材源头管理，起草《山东省中药饮片生产企业追溯体系建设指南》，加速推动中药饮片追溯体系建设[10]。随着促进中药产业高质量发展的若干措施的落地生根，将进一步激发中药创新活力，为山东省中药产业高质量发展注入强大动能。

3.服务抗体药物产业发展

单克隆抗体是目前发展最快的新型治疗性生物大分子药物，截至2022 年6 月，山东省先后有3 家企业的4 个单抗产品获批上市。目前，国家层面尚未出台关于抗体制品GMP 附录或现场检查指南等技术性文件，为指导和规范山东省抗体类制品生产企业的现场检查，服务山东省抗体类制品产业健康快速发展，首创制定《山东省药品监督管理局人用重组单克隆抗体制品生产现场检查指南》。该指南包括总则、单抗制品检查要点和抗体偶联药物检查要点三部分，检查要点根据单抗制品和抗体偶联药物的生产工艺特点，对检查过程中需要关注的要点进行明确，指导检查员开拓检查思路，同时推荐抗体药物生产企业在开展员工培训、实施GMP 以及开展企业内部质量审计等管理中使用。该指南的出台满足了山东省单抗制品产业快速发展新需求，既提升了单抗制品监管的科学性、专业性，又体现服务生物制品产业发展需求，充分体现为民办实事、担当作为的监管理念。

4.擦亮“品质鲁药”品牌

自2019 年起，山东省药监局持续推动“品质鲁药”品牌建设。“品质鲁药”建设品牌发布已连续举办3 届，为山东省培育更多优质产品品牌和展现品牌良好口碑搭建了平台。同时为全方位、多角度讲好品牌故事，将“品质鲁药”这一金字招牌擦得更亮。山东省药监局出台的《“品质鲁药”企业建设指南》作为山东省地方标准，为山东省医药行业企业高质量发展提出了建设性的指导意见，将守牢质量安全、实施创新驱动、注重品牌引领等理念贯彻始终，引导企业以创新为驱动增强核心竞争力，释放医药发展新动能。2021 年，山东省药监局、山东省工业和信息化厅指导山东省医药行业协会依照《“品质鲁药”企业建设指南》和相关要求，制定评选细则，经企业申报、公众投票、专家评审、结果审定等环节，推选出“示范企业”38 家，“优秀产品”71 个，涵盖了化学药品和生物制品、化学原料药、中成药、辅料及包材、医疗器械。

四、下步工作重点

保障药品生产质量安全是一项持续的、长期的、系统的科学工作，山东省药监局将继续坚持问题导向，守底线追高线，推动药品监管体系化、科学化、智慧化建设。

1.提升智慧监管能力

近年来，随着国家对药品监管信息化建设的高度重视和信息化技术的快速发展，各地药品监管机构都在积极探索和推进药品监管信息化进程。山东省药监局将探索建设药品生产风险智能预警系统，通过对药品生产企业生产过程中重点岗位人员、关键设备数据、关键工艺参数、关键质量属性等数据的采集和处理分析，实现药品生产风险早发现、早提醒、早处置，前移监管关口，帮助药品生产企业落实主体责任，降低企业违规风险。在推动药品生产追溯体系建设方面，山东省药监局将重点推进中药饮片追溯系统建设，实现中药饮片生产、流通、销售、使用各环节的数据收集、分析和展示，并采集企业使用原药材的追溯数据，实现来源可追溯、去向可查证、责任可追究。

2.推动药品监管科学化

面对检查力量和监管对象不匹配的情况，只有做到科学监管才能抓住关键、精准监管、靶向施治。山东省药监局将重点抓疫苗、血液制品、中药注射剂、特殊药品等高风险产品和企业的监管，继续加强新冠病毒疫苗用药包材和疫情防控用药的质量安全管理，全力服务保障疫情防控大局；将继续打通“监管堵点”、解决“监管难点”、消除“监管痛点”，通过调研、制度建设、专项检查等依症施策、多重并举助力监管，消除监管盲区；将全面提升检验检测技术支持能力，全力支持山东省食品药品检验研究院扩大自身技术优势，争取国家疫苗批签发授权；将继续提高职业化检查员检查能力，按照“理论培训+理论考核+模拟检查+跟踪检查”的模式组织开展药品生产检查员培训工作。

3.发挥行业协会作用

山东省药监局加强与行业协会的沟通联系，积极发挥行业协会在企业培训、管理教育、科普宣传、信息共享等方面的作用，引导行业自律，与监管部门形成良性互动。指导山东省医药行业协会开展“品质鲁药”品牌建设活动，发挥品牌正向引领作用，推动医药产业健康发展与转型升级。指导山东省中药协会、山东省中药材行业协会引导企业加强中药材源头管理，梳理产业发展中遇到的问题及企业需求，为推动山东省中药产业高质量发展建言献策。指导山东省药学会药包材专业委员会开展药包材生产现状调研活动，为药包材监管献智献力。

4.强化构建共治格局

山东省药监局将充分发挥新闻媒体和社会公众等各方作用，推动由“单纯政府监管”向“社会多元治理”转变，构建药品安全社会共治格局。认真落实企业内部吹哨人制度，推动企业及早发现问题，主动整改处置。加大信息公开力度，倒逼生产经营企业守法合规。加快发展监管科学，进一步加强与高校的合作，深入研究药品监管现状和产业发展规律，加快推进监管新工具、新标准、新方法研究和应用，开拓监管思路，创新监管方式。

五、结语

药品安全，事关人们身体健康和生命安全，责任重于泰山。保障药品安全是技术问题、管理工作，也是道德问题、民心工程。山东省药监局将严格贯彻落实国家药监局部署要求，继续坚持人民至上，严格监管；坚持依法治理，阳光监管；坚持风险管控，科学监管；坚持改革创新，智慧监管，全力保障药品质量安全有效。