术前格拉斯哥预后评分和控制营养评分对胰十二指肠切除术后严重并发症的预测价值

潘浩 江斌 王健 万云燕 王明弘 童泽辉

胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy，PD)是胰头癌、胆管末段恶性肿瘤、十二指肠恶性肿瘤等壶腹周围癌的主要治疗方式[1]。随着微创、机器人等外科技术的进步以及加速康复外科理念的推广，围手术期死亡率已降至3%～5%[2-3]，但术后并发症发生率仍高达57%[4]，同时增加了住院时间及费用。提早预测PD术后严重并发症的发生，针对高危人群提早干预尤为关键。全身炎症反应和综合免疫营养状况与肿瘤的发展相关，许多研究报道了系统炎症和免疫营养指标与肿瘤不良预后有关，包括预后营养指数(prognostic nutritional index，PNI)、格拉斯哥预后评分(the Glasgow Prognostic Score,GPS)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyteratio，PLR)、控制营养评分(controlling nutritional status，CONUT)等[5-8]。很多研究也表明这些参数是结直肠癌术后、胰十二指肠或胰体尾部切除术后早期临床结果的良好预测因子[9-11]。本研究的目的是评估胰十二指肠术后严重并发症的发生率与影响因素，关注GPS、CONUT、PNI、NLR等血液学指标，以确定它们在预测PD术后并发症方面的价值。

对象与方法

一、对象

2016年9月～2020年10月我院肝胆胰诊疗中心行PD术病人93例。纳入标准：年龄20岁以上，接受PD切除术。排除标准：明确伴不可切除的远处转移；术前曾行放疗或化疗；合并其他恶性肿瘤；术前存在其他感染或炎性疾病、严重血液系统、免疫缺陷疾病、严重肝肾功能不全；术前3周内输注白蛋白；急性梗阻等需急诊手术；临床资料不完整。93例病人中，男性55例，女性38例，中位年龄60岁。所有病人术前均完善重要脏器评估，均行常规PD手术，根据术中探查及快速病理切片行淋巴结清扫。手术由经验丰富的同一手术团队完成。病人均签署知情同意书，符合医学伦理规定。

二、方法

1.一般资料收集：包括年龄、性别、身高、体重、糖尿病及COPD史。糖尿病定义为有口服降糖药、注射胰岛素或多次测量空腹血糖升高。COPD定义为肺功能诊断中度及以上阻塞性通气功能障碍。

2.实验室检查：病人术前1周内检测外周血淋巴细胞总数、血清白蛋白(ALB)、中性粒细胞计数、血小板计数、C-反应蛋白(CRP)、总胆固醇结果，计算GPS、CONUT、NLR、PNI等指标。NLR=中性粒细胞总数/淋巴细胞总数；PNI=术前血清ALB(g/L)+5×外周血淋巴细胞总数(×109/L)；GPS(0/1/2)分别为CRP≤10 mg/L+血清ALB≥35 g/L,计0分，CRP>10 mg/L+血清ALB≥35 g/L,或CRP≤10 mg/L+血清ALB<35 g/L,计1分，CRP>10 mg/L+血清ALB<35 g/L,计2分[12]；CONUT评分：(1)血清ALB浓度>35、30～34.9、25～29.9和<25 g/L分别为0、2、4和6分；(2)总淋巴细胞计数>1.6×109、1.2～1.59×109、0.8～1.19×109和<0.8×109/L分别为0、1、2和3分；(3)总胆固醇浓度>180 mg/dl、140～179 mg/dl、100～139 mg/dl和<100 mg/dl分别为0、1、2和3分，CONUT评分定义为(1)、(2)和(3)之和[13]。

3.手术情况：手术时间、手术过程中的失血量、输血情况、胰腺质地、胰管直径等

4.术后并发症：根据术后实验室检查、影像学检查及病史判断并发症的发生，包括胰漏、胆漏、胃肠吻合口漏、腹腔出血、消化道出血、肺部感染、腹腔感染、胃排空障碍等，统计发生率并根据Clavien Dindo并发症评分进行分级[14]；比较严重并发症组[complication(+)，Clavien Dindo并发症分级≥Ⅲ级]组和非严重并发症组[complication(-)，Clavien Dindo并发症分级<Ⅲ级]的一般情况、实验室检查指标、NLR、PNI、GPS、CONUT及术中情况的差异，并分析其相关性。

三、统计学方法

采用SPSS25.0软件分析数据，在单因素分析中计量资料比较采用t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率，连续变量表示为均值和标准差。采用受试者工作特性(ROC)曲线分析，确定变量的最佳截断值。在单因素分析中有统计学意义的变量再引入多元Logistic回归分析模型进行多因素分析，保留在Logistic回归模型中的因素确定为独立危险因素。采用优势比(OR)和95.0%置信区间(CI)量化预测因子与发病率之间关联的强度。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.93例病人，术后病理主要诊断为胰腺癌37例，胆管癌17例，十二指肠癌25例，其他包括胰腺囊腺瘤3例、胰腺神经内分泌瘤2例、慢性胰腺炎3例及病因不明6例。术后共有22例(23.6%)病人发生Clavien Dindo并发症分级Ⅲ级或以上的术后并发症。最常见的术后并发症为术后肺部感染36例、腹腔或消化道出血1例。其他并发症包括胰漏6例，腹腔感染10例，胆漏5例，胃排空障碍6例，死亡病例4例，死亡原因分别为腹腔出血3例、脓毒血症1例。

2.严重并发症组和非严重并发症组病人年龄、性别、BMI、糖尿病、COPD病史及主要血液学检查指标包括总胆红素、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、血红蛋白、血清ALB、CRP、CA19-9等差异无统计学意义，术中出血量、输血率比较差异无统计学意义，严重并发症组较非严重并发症组的手术时间长，但差异无统计学意义，严重并发症组NLR、CONUT评分、GPS评分较非严重并发症组明显增高，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，严重的手术后并发症与较长的术后住院时间有关(P<0.05)。

3.采用ROC曲线分析确定NLR的最佳截止值为3.0[曲线下面积(AUC)为0.71，特异性和敏感度分别为0.67、0.73；图1]。单变量分析有显著差异的数值变量纳入多元Logistic回归分析，结果显示，GPS评分2分(OR=6.82，P=0.022)、NLR≥3(OR=3.37，P=0.021)、胰腺质地软(OR=6.26，P<0.01)是术后严重并发症的独立危险因素。见表2。

表1 术后严重并发症和非严重并发症单因素分析

图1 术前NLR预测术后严重并发症的ROC曲线

表2 术后严重并发症的多因素回归分析

讨论

本研究中，术后严重并发症的发生率为23.6%，与文献报道的18%～22%相仿[15]。术后并发症的危险因素包括合并糖尿病、术前黄疸、手术出血量、吻合方式等[16]。疾病的发生发展均有免疫营养状况的变化和炎症反应。有研究表明，在胰腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌中，炎症与肿瘤具有相互促进的关系[11，17]。中性粒细胞在肿瘤的背景下充当免疫抑制细胞，肿瘤的浸润和转移可能激发了中性粒细胞的分化和成熟，同时抑制淋巴细胞的生成[18]，Zahorec等[19]研究发现，中性粒细胞的持续增长和淋巴细胞的持续减少可能导致严重的并发症。有研究表明，血清ALB是影响宿主炎症反应和营养状况的重要指标，较低的白蛋白表明免疫功能受损[20-21]。CRP反应机体早期或慢性炎症状态。Mansukhani 等[22]研究表明，术前CRP是PD术后早期感染性并发症有效的预测指标。

本研究结果表明，术前GPS分级高、CONUT评分高、高NLR、胰腺质地软是胰十二指肠术后严重并发症发生的独立危险因素。术前高炎症反应状态可能与胰腺水肿有关，增加吻合难度，导致术后胰漏、出血等并发症的发生。部分壶腹部周围癌伴有明显或隐性的胆管炎可能会被手术二次放大导致全身炎症反应和细胞因子风暴，导致器官微循环障碍。术前营养不良抑制免疫反应，增加术后并发症。术前GPS评分和NLR基于其结合全身炎症反应及免疫营养状态的特点，可预测术后不良事件。PNI及CONUT却未体现出在此方面的预测价值，可能是PNI及CONUT更强调反应营养状况和免疫功能，虽然与临床结果密切相关，但较为单一，不能反应病人术前全身的炎症反应和免疫营养功能的综合状态。有研究显示，PNI及CONUT与恶性肿瘤的生存相关[23-24]，但能否有效预测术后早期的临床并发症仍有待进一步论证。此外，本研究中最常见的并发症为肺部感染，最常见的严重并发症为出血(包括腹腔出血和消化道出血)，肺部常常是全身炎症反应综合征的首要表现靶器官，并且与病人免疫功能和营养状况密切相关，而出血原因除了与感染、胰漏等并发症相互影响以外，可能与全身炎症反应改变了内皮功能和免疫营养状况较差影响术区愈合有关[25]。Yao等[26]研究表明，高NLR可能导致血管血栓形成，导致微血管损伤。因此，高炎症反应状态及免疫营养功能低下对术区愈合不利。

综上所述，术前GPS评分高、高NLR、胰腺质地软是胰十二指肠术后严重并发症发生的独立危险因素，GPS评分和NLR对术后严重并发症的发生具有一定的预测价值。因此，针对高危人群能否通过术前有效调节系统炎症反应和免疫营养状况从而减少术后严重并发症期待进一步研究。本研究作为单中心回顾性研究存在局限性，且时间跨度较长，生存随访缺失率较高，缺少总体预后评价。