某医院硫辛酸注射液不良反应29例回顾性分析

杨秀婷，陈红红，刘桂凤，熊国营，蔡红

1.南昌市第一医院，江西 南昌 330008；2.江西省药品检验检测研究院，国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室，江西省药品与医疗器械质量工程技术研究中心，江西 南昌 330029

硫辛酸是一种有机硫化合物，具有较强的抗氧化活性，其通过清除自由基氧化还原对硫辛酸/二氢硫辛酸而恢复内源性抗氧化分子，如维生素A、C、E、谷胱甘肽和金属离子的螯合作用从而减少活性氧的产生［1］。因此，它已经成为治疗抗氧化应激潜在的许多疾病，如多发性神经病变、糖尿病并发症等［2-5］。随着在临床的广泛使用，硫辛酸注射液引起的不良反应（ADR）也日渐增多。如李立等［6］报道的硫辛酸注射液致患者前臂疼痛2例，陈集志等［7］报道的硫辛酸注射液致严重皮疹伴水肿1例及章开等［8］报道的硫辛酸致胰岛素自身免疫综合征1例，ADR 的发生严重影响患者的健康安全，临床应予以重视。本研究以发生的ADR 实际病例为样本，结合国内外相关文献，分析硫辛酸注射液在使用过程中发生的ADR 及相关因素，以期为临床安全使用硫辛酸注射液提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集南昌市第一医院2019年1 月1 日至2021年5 月1 日上报的国家药品不良反应监测中心使用硫辛酸注射液［国药准字H20056403，上海现代哈森（商丘）药业有限公司］发生ADR 的有效报告共计29例。

1.2 研究方法

采用回顾性分析方法，使用Excel 表格筛选数据对29例ADR 报告进行统计分析，包括对患者的基本情况、临床诊断、用药剂量、ADR 累及系统-器官及临床表现、ADR 发生时间及处理措施、转归情况等进行分析。

2 结果

2.1 患者基本情况

南昌市第一医院2019年1 月1 日至2021年5月1 日使用硫辛酸注射液发生ADR 的患者共29例，年龄范围43～87 岁，平均年龄64 岁，主要集中在61～70 岁。4例患者有药物过敏史，其中3例过敏药物为青霉素，1例对甘精胰岛素过敏。6例吸烟史，3例饮酒史，肝病史和肾病史患者各1例。见表1。

表1 患者的基本情况

2.2 患者临床诊断

使用硫辛酸注射液发生ADR 的患者中诊断为糖尿病4例、糖尿病周围神经病变14例、糖尿病伴视网膜病变9例、糖尿病肾病4 期伴周围神经病变1例，肩周炎1例。所有病例中，伴有高血压的15例，占51.72%，伴有高血脂的5例，占17.24%。见表2。

表2 患者的临床诊断

2.3 用法用量

本次ADR 报道中，用量均为600 mg 一次，每天一次，均为日最大使用剂量，其中溶媒为0.9%的氯化钠溶液，250 mL 的24例，占比82.76%；溶媒为0.9%的氯化钠溶液，50 mL 的5例，占比17.24%，浓度为12 mg/mL，即超说明书使用溶媒占17.24%。

2.4 ADR 累及系统-器官及临床表现

使用硫辛酸注射液发生不良反应的29例病例中，以皮肤及其附件损害（29例次，占50.88%）最常见；其次为心血管系统、注射局部损害、肌肉骨骼及结缔组织以及消化系统、全身性损害等。其中，引起的ADR 表现较多的依次是注射部位瘙痒、前臂瘙痒、胸闷、心悸和前臂红肿。见表3。

表3 ADR 累及系统-器官及临床表现

2.5 ADR 发生时间、处理措施及转归时间

29例ADR 反应发生时间大多数都在用药后5～10 min，占总数的41.38%，有5例是在用药后5 min 内即出现ADR，大多数停药观察即好转，其中有2例通过减慢滴注速度ADR 症状即得到好转，一部分停药后外加对症支持治疗才好转，多数在采取措施后30 min 内即好转。见表4～6。

表4 ADR 的发生时间分布

表5 ADR 处理措施

表6 ADR 消失时间

3 讨论

3.1 患者的基本情况与ADR

从表1 中可看出，在使用硫辛酸注射液发生ADR 的29例报告中，年龄多集中在61～70 岁，男女性别比例分别为55.17%、44.83%，这可能与该年龄段为糖尿病患者的高发年龄段，应用此药的人数多有关，有研究报道硫辛酸注射液发生ADR 与年龄及性别无关［9］。此次ADR 病例中，4例有药物（分别为青霉素和甘精胰岛素）过敏史，6例具吸烟史，3例饮酒史，1例肝病史及1例肾病史，既往有青霉素及甘精胰岛素等药物过敏的患者不能排除过敏体质的可能，此次可能为输注硫辛酸注射液后产生的特异质反应［10］。尚未有文献报道硫辛酸注射液发生ADR 与吸烟饮酒史及肝肾病史之间有关联，但不能排除这些因素与ADR 发生的关系，建议在临床使用时应密切监测药物过敏史、吸烟饮酒史及肝肾病史患者的用药反应，一旦出现ADR 要及时处理。

3.2 患者的临床诊断、用法用量与ADR

硫辛酸注射液的适应证为糖尿病周围神经病变引起的感觉异常，由表2 中可看到，29例报告中1例诊断为肩周炎、4例诊断为糖尿病、9例诊断为糖尿病伴视网膜病变，使用其主要目的为改善微循环、营养神经，严格来说是属于超说明书使用药物情况，建议临床应严格按照说明书用药以减少不良反应的发生［11］。诊断中伴有高血压的患者15例，占51.72%，伴有高脂血症患者5例，占17.24%。与不伴有高血压的患者相比，伴有高血压的患者在使用硫辛酸注射液时更易发生ADR，这可能与高血压患者呈现过敏体质进而在使用硫辛酸注射液时更易发生过敏反应有关［12］，这与董矜等［13］研究发现高血压患者易产生食物过敏反应、黎华等［14］人调查报道的广西籍老人中高血压患者更易产生非变态性食物过敏反应结论一致，其具体原因还有待进一步的研究。因此，临床在使用时应重点关注糖尿病患者伴有高血压、高脂血症等心血管系统疾病患者的用药反应以避免发生更严重的不良事件。

硫辛酸注射液说明书规定：除非有特别医嘱对严重糖尿病周围神经病变引起的感觉异常患者，可用静脉滴注给药，每天300～600 mg，2～4 周一个疗程。有研究表明轻度至中度糖尿病周围神经病变患者每日给予600 mg 的硫辛酸注射液，4年后可导致神经病变损害下肢（NIS-LL）评分增加［15］，表2诊断中有14例是不伴有周围神经病变，其用药也都是每天600 mg 达到日最大使用剂量，由此看来，超说明书剂量用药可能也是ADR 发生的一个重要因素，因此，建议临床应严格按照硫辛酸注射液说明书规定的剂量使用，以减少ADR 的发生。

说明书同样规定本品可加入生理盐水静脉滴注，其浓度一般为300～600 mg 溶于0.9%氯化钠注射液100～250 mL，在此29例报告中，有5例采用溶媒为50 mL 的生理盐水溶液配伍，浓度高达12 mg/mL，是说明书中规定最大浓度的两倍。有文献报道硫辛酸注射液ADR 的发生与其在输注过程中滴速及浓度存在相关性，在浓度过高或滴速过快时更容易促使ADR 的发生［16］。因此超说明书使用溶媒使输注的药物浓度过高极可能是导致ADR 发生的一个重要因素［17］。建议临床使用时严格按照说明书中指示的具体配伍溶媒以减少不良反应的发生。

3.3 滴注速度与ADR

说明书指出，硫辛酸注射液静脉注射应缓慢，其最大速度为50 mg/min。250～500 mg 硫辛酸加入100～250 mL 生理盐水中，静脉滴注时间约30 min，本研究为回顾性调查分析并未监测患者出现ADR 时的滴注速度，有2例患者在减慢滴速后滴注部位瘙痒感减轻。汤智慧等［9］报道在使用α-硫辛酸治疗的糖尿病合并糖尿病神经病变发生ADR 的17例患者中，有11例是在减慢滴速后ADR 好转。因此，不能排除ADR 发生与滴速过快有关。

3.4 其他与ADR 有关的可能因素

3.4.1 硫辛酸注射液的制剂质量 胥洋等［18］从硫辛酸注射液中检测出6,8-上硫辛烷酸及未知有关物质，并提示这有可能引起相关的ADR，但还有待进一步的研究证实。国产硫辛酸注射液辅料中含有具pH 值调节功能的氨丁三醇，其刺激性较强，可引起血栓形成或静脉炎，大量快速滴入时，会引起呼吸中枢抑制，甚至使呼吸停止等严重ADR［19］。本回顾性研究中发现的静脉炎、呼吸系统、神经系统、消化系统ADR 与氨丁三醇的关系不能排除，但还需进一步的研究证实。

3.4.2 使用及保存 硫辛酸注射液说明书指出，本品应避光保存；使用前需现配现用；配好的输液，用铝箔纸包裹避光，6 h 内可保持稳定。由于本研究为回顾性调查分析，未知溶液的配置及使用是否避光等操作，不能排除其与ADR 的发生存在一定的关系。

4 总结

世界卫生组织数据显示糖尿病患者的人数逐年增加，糖尿病神经病变被认为是糖尿病患者发病死亡的主要原因［20］，因此治疗糖尿病周围神经病变的硫辛酸注射液在临床上使用日渐广泛，随着广泛的使用，其ADR 被相继发现，如有报道硫辛酸注射液发生口唇麻木［21］、严重者甚至导致过敏性休克［22］等ADR，因此防范硫辛酸治疗过程中ADR的发生尤为重要。

通过本次分析得知，硫辛酸注射液ADR 的发生与多种因素均有一定的相关性，如患者的药物过敏史，患者是否伴有高血压、高脂血症等心血管疾病，超药物说明书适应证、用法用量、溶媒剂量用药，配制药物浓度，静脉滴注速度，硫辛酸注射液的制剂质量以及是否现配现用、是否避光使用保存等。因此根据此次回顾性分析结果提出几点建议：（1）为患者使用该药前应仔细询问其是否有食物或药物过敏史，如有，则在输注过程中要做到对该患者进行密切观察。对于伴有高血压、高脂血症等患者使用该药时请重点监测其用药反应避免严重的ADR事件发生。（2）建议医师严格按照说明书中的适应证、用法用量规范用药，在未取得高级别循证医学证据下，尽量不要超说明书用药以减少ADR的发生。（3）保证适当的输注速度和药物浓度，按照说明书中做到静脉滴注时间大于30 min，应注意避光使用。（4）建议厂家适当改进硫辛酸注射液的制剂质量以减少ADR 的发生。