食管癌并发乳糜腹1例的药学实践

刘培培，冯赵慧子，唐志贤，曾雪亮，刘金春

1.赣南医学院第一附属医院，江西 赣州 341000；2.赣州市人民医院，江西 赣州 341000；3.南京鼓楼医院，江苏 南京 210008

2018年，在全球癌症相关死亡人群中，食管癌排名第六，尽管可采用多学科模式的新型辅助治疗技术（放化疗或化疗）治疗，但食管切除术仍是目前唯一的根治性治疗手段。而吻合口瘘是食管切除术最严重的并发症，其引起乳糜漏的发生率为0.9%至18.6%。任何进行破坏淋巴管的腹部创伤或手术都有可能导致乳糜性腹水的发生，发生率约为1%［1］。乳糜性腹水又称乳糜腹，是指含有脂质的淋巴液聚集在腹腔中，因胸导管、腹腔淋巴管及其分支受到压力、阻塞或破裂等因素导致淋巴液渗入腹腔。乳糜腹临床并不多见，据报道［2］，一所大型高校附属医院在20年间收治的病人中，乳糜性腹水的发生率约为2 万分之一，主要由恶性肿瘤、创伤性损伤等造成腹腔内淋巴系统破坏或阻塞而形成的腹水。而非创伤性乳糜性腹水极为罕见，患者的发病率从1/20 000 到1/187 000 不等［3］，最常见的原因包括恶性肿瘤（25%），肝硬化（16%），结核病（15%），其中恶性肿瘤引发乳糜性腹水的机制为肿瘤广泛浸润腹膜后及肠系膜淋巴结，或瘤体局部压迫导致淋巴管受压甚至阻塞而形成乳糜性腹水，外观颜色为乳白色，富含三酰甘油［4］。

尽管乳糜性腹水的发病率很低，但长期处理不当，将会导致营养不良、脱水、电解质失衡、延迟伤口愈合、免疫功能低下等，甚至有40%～70%患者因严重感染而导致死亡［3］。目前尚无指南推荐治疗方法，多采用经验性治疗，首先需解决原发病，同时提供营养支持治疗为主的保守治疗方式，辅助使用一些药物（奥利司他、生长抑素、奥曲肽和艾替弗林等）。对于保守治疗无效的患者通常需要外科手术（腹腔镜、剖腹手术和经皮栓塞技术）干预。本文报告1例食管癌并发乳糜性腹水患者进行保守治疗后康复出院，以期为临床医师和营养药师带来启示。

1 病例概况

1.1 病史信息

男，65 岁，体质量46 kg，身高168 cm，BMI 16.3 kg/m2，4 个月前无明显诱因出现进食困难，以进食米饭较硬食物时明显，伴胸骨后隐痛不适，有反酸、烧心感，无腹胀、呕吐等不适，当时未予重视，经2个月来吞咽困难症状较前明显加重，只能流质饮食，遂在当地医院就诊。外院电子胃镜提示：（1）食管癌；（2）浅表性胃炎；（3）十二指肠球部溃疡（S2）。为进一步诊治，门诊拟“食管癌”入住赣南医学院第一附属医院。患者诉平素体健，否认糖尿病、高血压等病史，否认药物、食物过敏史，有吸烟、饮酒史40 余年。胸部CT 平扫+增强、全腹CT 平扫+增强示：（1）食管上段管壁不规则增厚，考虑癌可能性大，周围脂肪间隙不清；（2）肺气肿，双肺散在纤维灶，双肺上叶陈旧性结核；（3）肝左叶结节，考虑为血管瘤；（4）肝右叶小囊肿；（5）双肾囊肿。入院诊断：（1）食管恶性肿瘤；（2）胸膜粘连；（3）浅表性胃炎；（4）十二指肠球部溃疡；（5）肺气肿；（6）低蛋白血症；（7）肝血管瘤；（8）肝囊肿；（9）双肾囊肿。入院后完善相关检查，于入院第12 天在全麻下行“胸腹腔镜联合食管部分切除+左颈部食管-胃颈部吻合术+奇静脉切除术+双侧喉返神经探查术+胸膜粘连烙断术”，术中开腹考虑诊断乳糜腹，放置鼻空肠营养管，术后给予禁食补液、抑酸、抗感染、化痰、营养支持等治疗。术后第2 天，临床给予含长链甘油三酯肠外营养液，术后第4 天腹腔引流管引流出150 mL乳白色液体，乳糜试验结果：阳性，确诊为食管癌并发乳糜腹，予以禁食、补液、营养支持治疗等。

1.2 实验室检查

血生化分析：总蛋白51.90 g/L，白蛋白30.60 g/L，前白蛋白102.46 mg/L，钾4.45 mmol/L，钠131.00 mmol/L，钙1.76 mmol/L，镁0.75 mmol/L，C-反应蛋白50.18 mg/L，白细胞15.08×109/L，中性细胞比率94.1%，其余相关指标均无明显异常。

1.3 营养支持治疗过程

入院第12 天在全麻下行“胸腹腔镜联合食管部分切除+左颈部食管-胃颈部吻合术+奇静脉切除术+双侧喉返神经探查术+胸膜粘连烙断术”，术后第1 天给予禁食禁水；术后第2 天，临床给予含长链三酯甘油肠外营养液；术后第4 天引流液量增加，呈乳白色，乳糜试验阳性，确诊乳糜腹后邀请临床营养药师会诊。会诊后采取保守治疗，建议予以停用含长链脂肪酸的全肠外营养，给予鼻空肠管饲肠内营养混悬液、皮下输注奥曲肽抑制胰腺外分泌、消化液分泌等对症处理。经过给予3 d 管饲肠内营养引流液量未见明显减少，术后第8 天，腹腔引流管仍引出150 mL 乳糜样液体，患者近3 d 腹泻5～6 次/d，临床药师将肠内营养混悬液予以停用，调整为无脂全肠外营养支持治疗。经过多次营养支持治疗方案调整（具体见表1），由全肠外营养液联合管饲少量无脂流质饮食，逐渐过渡到经口进食后，患者腹腔引流明显减少（腹腔乳糜腹水量变化见图1），予以腹腔引流管夹闭。术后第18 天（入院第26 天），患者一般情况可，最终康复出院。

图1 腹腔乳糜腹水量变化

表1 营养支持治疗方案调整

2 讨论

乳糜性腹水是一种比较罕见的疾病，其特征是腹膜中出现乳糜样、富含三酯甘油的乳白色或奶油状液体。当机体的淋巴系统被破坏后，胸腔或肠道的淋巴液渗漏进入腹腔而形成乳糜性腹水。主要表现为恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、吞咽困难、进行性外周水肿、营养不良等症状。乳糜性腹水的病因多种多样，主要因恶性肿瘤、肝硬化和先天性淋巴疾病所致。在发达国家最常见的原因是腹部恶性肿瘤和肝硬化，占非创伤性乳糜腹水病例的三分之二。而在发展中国家，结核病和丝虫病等是造成大多数病例的原因。恶性肿瘤主要通过侵袭和破坏正常淋巴流动引起乳糜性腹水，引起乳糜性腹水最常见的恶性肿瘤是淋巴瘤、神经内分泌肿瘤、肉瘤和白血病（慢性淋巴性白血病）。在上述恶性肿瘤中，淋巴瘤至少占三分之一，实体性恶性肿瘤也可引起乳糜性腹水。任何破坏淋巴管的腹部创伤都可能导致乳糜性腹水，乳糜性腹水可发生在腹部术后的早期（约1 周），原因是淋巴管破裂，也可发生在晚期（数周至数月），原因是淋巴管粘连或外部压迫。乳糜性腹水的诊断标准至少符合以下之一［5］：（1）腹水三酯甘油含量＞2.0 mmol/L；（2）腹水乳糜试验结果呈阳性。

乳糜性发病机制主要有［6］：（1）手术或外伤获得性淋巴管破裂导致腹膜后淋巴管扩张，随后通过淋巴腹膜瘘将淋巴管引流到腹部。肝硬化因肝静脉压升高引起淋巴管扩张。（2）淋巴系统纤维化。最常见的原因是恶性肿瘤导致从肠道进入乳糜囊的淋巴流动受阻，导致扩张的浆膜下淋巴管渗漏到腹膜。淋巴压力持续升高可能会导致淋巴管基底膜胶原沉积，损害肠黏膜吸收能力，从而引起吸收不良、慢性脂溢和营养不良、炎性肠病。（3）先天性原因。如先天性淋巴管扩张，由于没有淋巴管瓣，导致淋巴渗出和渗漏，通过瘘管进入腹膜腔。

2.1 乳糜性腹水的个体化营养支持治疗方案

乳糜性腹水中富含营养物质和免疫球蛋白，这些物质在腹膜积聚后不再具有生物活性，从而导致患者脱水、营养不良、电解质紊乱和免疫抑制［7］。乳糜性腹水的处理是一个多方面的过程，目前尚无指南推荐治疗方法，主要分为保守治疗、内窥镜下治疗和外科手术治疗。乳糜液＜500 mL/d 时，多为损伤了淋巴管的小分支，一般采用保守治疗；＞500 mL/d 时，或保守治疗1 周无明显缓解时，多为损伤了胸导管主干或淋巴管主干，需再次手术治疗；保守治疗2 周，乳糜液持续1 周＞1 000 mL/d 时，胸导管主干及淋巴管主干通过保守治疗很难自行闭合，应立即进行外科手术治疗［8］。

保守治疗首先针对原发病，同时限盐限水、利尿，纠正低蛋白血症，腹腔穿刺引流［9］，给予患者中链三酯甘油饮食（必要时给予全肠外营养支持）、生长抑素或奥曲肽等。中链三酯甘油水溶性高，绕过淋巴系统，可直接经小肠吸收，并以游离脂肪酸和甘油的形式直接经门静脉进入肝脏，从而减少淋巴液的产生，降低淋巴管的压力，促使淋巴管裂口的愈合［10］。因此，积极处理原发病和中链甘油三酯饮食是治疗乳糜腹的关键［11-12］。生长抑素及其类似物（奥曲肽）可通过减少胃液、小肠液、胰液的分泌来降低门脉压力，或通过抑制肠壁淋巴受体而减少淋巴液分泌，以达到治疗乳糜腹的目的。

本例患者在术中高度怀疑乳糜性腹水可能，术后予以含长链脂肪乳剂肠外营养支持治疗，术后第4 天确诊乳糜性腹水，临床药师分析可能输注大量长链脂肪乳后，经胆汁排泄入肠道后由胃肠道淋巴通道以乳糜微粒的形式渗入腹腔，导致乳糜性腹水。停用长链脂肪乳肠外营养液，调整为管饲肠内营养混悬液后，乳糜性腹水量未明显减少，且患者出现腹泻5～6 次/d。分析后认为尽管肠内营养混悬液的长链脂肪乳含量很低，但仍会导致乳糜性腹水，再次对营养支持治疗方案进行调整，予以无脂肠外营养支持治疗后，患者乳糜性腹水量明显减少，颜色变浅，直至引流液消失。

2.2 药学监护与管理

营养支持治疗药学监护：乳糜性腹水会引起患者腹胀、恶心、呕吐等不适，导致患者的饮食依从性较差，而对于肠内营养支持（EN）或经口摄入（ONS）无法实施时，可采用TPN，避免经肠道吸收，从而减少淋巴流动。虽然TPN 被认为是“一线”干预措施，但也存在明显的缺陷，如肝损伤的风险、使用中心静脉导管的风险以及肠道弥漫性萎缩的风险［13］。因此需尽早给予EN 或ONS。优化乳糜腹水患者的营养状况，可推荐高蛋白、低脂肪饮食，并补充中链三酯甘油，而富含中链三酯甘油的食物有：椰子油、棕榈仁油、全脂牛奶、黄油和奶酪等；应尽量避免食坚果、鱼、肉、橄榄油等。

其他辅助治疗药物药学监护：生长抑素或其合成类似物奥曲肽也被用于治疗乳糜性腹水［14］。生长抑素或其类似物的确切作用机制尚不完全清楚。然而，它通过抑制胰高血糖素和其他肠肽介导的内脏血管扩张而降低门静脉压力。它还降低了蠕动、脂肪的肠道吸收、胸导管内三酯甘油的浓度，并减弱了主要通道的淋巴流动［15］。生长抑素的半衰期只有1～3 min，必须静脉注射。奥曲肽具有较长的半衰期（2 h）和皮下给药的优势。这种生长抑素类似物已成功用于继发胰腺炎、恶性肿瘤、肝移植术后、门静脉血栓形成和特发性病例的乳糜腹水患者。Pan W 等［16］研究结果表明，生长抑素的早期启动显示出比延迟启动更好的结果。

奥利司他是一种可逆性的胃和胰腺脂肪酶抑制剂，可阻止膳食在肠腔内转化为游离脂肪酸，从而降低脂肪酸的可吸收性。全身吸收极小，因此相关的副作用主要是胃肠道，如松散的油性粪便。生长抑素通过抑制胰高血糖素和其他内脏肠肽介导的血管扩张来降低门静脉压力。

艾替弗林是一种拟交感神经药物，用于治疗体位性低血压。它也已成功应用于食管癌患者食管切除术后胸导管损伤的乳糜性腹水治疗。有人认为它可以收缩胸廓愈合和闭合的平滑肌。它的副作用包括头痛，心动过速和焦虑［6］。

3 总结

乳糜性腹水的治疗方法尽管没有指南推荐，但营养药师作为营养支持工作小组的一员，可通过查阅相关文献资料，同时结合患者具体病情与实际情况，综合考虑，以药学会诊的形式为患者制定个体化营养支持治疗方案，同时需严密监测患者临床状况、治疗进展，配合临床医师及时调整方案，提供药学监护与专业技术支持，保证患者用药安全，改善临床结局。