激素受体阳性乳腺癌患者新辅助化疗效果影响因素研究

陶丹丹，张敬杰，王惠雪，王 玲，颜蕴文，陈 樱，徐晓军

1.安徽医科大学第一附属医院 普外科 乳腺外科，安徽 合肥 230022；2.皖南医学院，安徽 芜湖 230001

目前，乳腺癌为女性最常见的恶性肿瘤之一[1]。约30%浸润性乳腺癌患者在确诊时出现腋窝淋巴结的转移[2]。多项随机对照试验显示，新辅助化疗(rneoadjuvant chemotherapy，NACT)被认为是晚期患者的标准治疗策略，其优势在于可以对肿瘤分期进行降期，将无法手术切除的肿瘤变为可手术；能够判断肿瘤细胞对药物的敏感性，及时调整方案[3-4]；将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳的乳腺癌等。但在NACT治疗过程中，依然存在风险，其中约3%患者在新辅助化疗过程中可出现病情进展，部分甚至失去手术机会[5]。有研究证实，接受新辅助化疗的患者，如果能达到病理完全缓解，能在生存上会获得更大收益[6-9]。相对于Her-2扩增型及三阴型乳腺癌，激素受体阳性的乳腺癌的乳腺癌新辅助疗效欠佳。本研究旨在探讨激素受体阳性(HER-2阴性)的乳腺癌患者NACT影响因素及临床病理特征变化。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取安徽医科大学第一附属医院自2016年1月至2019年12月收治的接受NACT激素受体阳性的163例乳腺癌患者为研究对象。纳入标准：术前穿刺病理证实为乳腺浸润性癌(非特殊性)，术前病理及术后病理完整，均具有免疫组化检查结果；单侧乳腺癌患者；女性；初次诊治者；符合CSCO乳腺癌诊疗指南术前新辅助治疗标准化疗方案进行治疗。排除标准：双侧乳腺癌者；因特殊原因未按照标准剂量或周期进行治疗者。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 符合术前NACT适应证的患者，治疗前均接受巴德空心针穿刺活检，并行免疫组化检测。统计NACT前后标本雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)、细胞增殖抗原(the cell proliferation antigen，Ki-67)蛋白染色情况，其中包括ER、PR的染色比率及强度。

1.3 观察指标及疗效评价标准 参照WHO实体瘤疗效评价标准[4]评价患者NACT效果：完全缓解，所有靶病灶消失；部分缓解，靶病灶长径之和较前减少≥30%；进展，出现新病灶，或靶病灶长径之和较前增加≥20%；稳定，介于部分缓解与疾病进展之间。

临床缓解率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%

2 结果

2.1 单因素分析 根据治疗效果将患者分为无效组(n=44)与有效组(n=119)。年龄、月经、肿瘤大小、腋窝淋巴结状态、组织学分级、Ki-67水平均为可影响NACT效果(P<0.05)。见表1。

表1 乳腺癌对NACT反应情况的临床病理单因素分析/例(百分率/%)

2.2 多因素Logistic 回归分析 未绝经、腋窝淋巴结阳性、组织学分级高、Ki-67高表达均为NACT疗效的有利因素(P<0.05)。见表2。

表2 乳腺癌NACT反应情况的临床病理多因素分析

2.3 ER、PR激素受体的染色比率与染色强度相关性分析 ER、PR激素受体的染色比率与染色强度均呈正相关性(r=0.448、0.488，P<0.05)。

2.4 NACT前后ER、PR、Ki-67表达率比较 NACT后，ER、PR、Ki-67的表达率均低于NACT前，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 NACT前后ER、PR、Ki-67表达率比较

3 讨论

NACT越来越多地被用于乳腺癌患者的治疗中。影响ER、PR 阳性率和强度判读的的因素较多，包括病理类型、组织学分级、核分级、抗体选择、判读系统、临界值及判读医师间差异等。NACT疗效可作为预后标记，病理完全缓解(pathological complete response，pCR)预示着患者可能拥有更好的生存率与无病生存期[10]。然而，仅有20%～40%患者可以通过NACT达到pCR，对激素受体阳性HER-2阴性的乳腺癌pCR率更低，因此新辅助治疗后未达到pCR的患者，其肿瘤的临床病病理特征的分析同样重要，这些病理特征的变化可能对患者的预后有重要的预测。

有研究发现，NACT化疗前后激素受体表达率未见明显改变[11]。有研究还发现，NACT前后，ER表达未发生显著变化，但PR的表达具有显著的变化[12]。同时有研究认为，ER、PR的表达率均发生显著的变化[13-14]。本研究结果发现，NACT后，ER、PR、Ki-67的表达率均低于NACT前，差异均有统计学意义(P<0.05)。这表明，NACT能够改变肿瘤细胞表面的激素受体的表达，而激素受体的状态决定了长期内分泌治疗的获益情况，且PR的下降可能与患者远期预后相关[15]。出现这种现象的可能是在NACT中药物对肿瘤细胞的选择性，残余的肿瘤细胞可以通过改变细胞分子途径等途径对药物产生耐药性[15]。NACT后肿瘤的Ki-67的表达下降[17]。一些研究表明，治疗后Ki-67水平的下降是患者结局的阳性预测因子，而NACT后PR、Ki-67表达下降可以改善患者的DFS和OS[18-19]。本研究结果还发现，ER、PR激素受体的染色比率与染色强度均呈正相关性(r=0.448、0.488，P<0.05)。这表明，患者肿瘤细胞激素受体染色率与强度相关，可以用于指导患者后续内分泌的治疗，但不管是染色率和染色强度均与NACT获益无关。此外，多因素Logistic 回归结果显示，未绝经、腋窝淋巴结阳性、组织学分级高、Ki-67高表达均为NACT疗效的有利因素(P<0.05)。这表明在NACT前，需要全面了解患者的情况，对于存在以上有利因素的患者，可以优先考虑NACT治疗，可为患者带来更高的获益。

综上所述，NACT能够改变ER、PR、Ki-67的表达和状态。NACT后有效患者其肿瘤的Ki-67表达显著下降，Ki-67指数是预测pCR的指标，也是NACT疗效的有效因素。因此，应在NACT前后监测ER、PR、Ki-67的表达。其在新辅助化疗疗效中可能存在预测作用。在没有达到CR的情况下，这些变化的评估可能有助于预测NACT后结局更好的患者。