以索磷布韦为基础的DAA治疗泛基因型慢性丙型肝炎患者的疗效观察

郭峰 窦婧 徐强 王晓波 马燕 乐永红 胡西百合提 王转国 王宏峰 王晓忠

我国HCV基因型以1b型为主，约占56. 8%；其次为2型和3型，基因3型为8.7%～11.7%[1,2]。对于丙型肝炎的治疗，从普通干扰素到聚乙二醇干扰素α(PEG-IFN)联合利巴韦林(RBV)，目前已经进入了具有里程碑意义的直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents，DAA)时代。DAA中的索磷布韦(SOF)已成为无干扰素治疗方案中的核心药物[3]。SOF是非结构蛋白5B(NS5B)聚合酶定向HCV复制的一种高效选择性泛基因型抑制剂，《2019年美国肝病学会/美国感染病学会(AASLD-IDSA)》《2018欧洲肝病学会(EASL)的丙型肝炎指南》以及我国《丙型肝炎防治指南(2019年版)》中，均推荐了以SOF为基础的CHC治疗方案[1,4,5]。本研究旨在评价以SOF为基础的DAA治疗泛基因型CHC患者的疗效。

资料与方法

一、研究对象

本研究采用回顾性分析，收集2017年7月至2020年1月就诊于新疆自治区中医医院肝病科诊断为CHC的患者134例。所有患者HCV感染时间超过 6 个月，或有 6 个月以上的流行病学史；抗-HCV及HCV RNA阳性，肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果确诊。

纳入标准：年龄≥18周岁；无应用DAA及利巴韦林治疗的禁忌证。排除标准：①同时参加其他临床试验者；②存在无法配合完成疗程并在第12周左右进行SVR验证随访风险的患者；③排除肝硬化失代偿期和肝癌患者；④治疗期间仍酗酒和(或)静脉注射吸毒者；⑤有器官移植病史者；⑥合并HIV感染；⑦预期寿命小于6至12个月的晚期疾病患者。

二、研究方法

所有患者均接受以索磷布韦为基础的DAA(均使用目前经中国食品药品监督管理局批准的上市的DAA药物)治疗方案且完成疗程，治疗方案参考我国《丙型肝炎防治指南(2019更新版)》[1]。临床治疗方案包括：索磷布韦+利巴韦林(SOF+RBV)，来迪派韦/索磷布韦(LDV/SOF)，索磷布韦/维帕他韦(SOF/VEL)，索磷布韦+达拉他韦(SOF+DAC)，索磷布韦/维帕他韦+利巴韦林。

三、实验室检测

丙型肝炎患者抗病毒治疗前需评估肝脏疾病的严重程度，基线评估指标包括血常规、肝功能、凝血功能、甲胎蛋白、HCV基因分型、血清HCV RNA定量、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、腹部超声。采用高灵敏方法检测HCV RNA，检测下限≤15 IU/mL。

四、疗效评价

持续病毒学应答：治疗12周或24周后，血液中检测不到HCV RNA。在治疗前、治疗完成时和治疗完成后12周进行血清高灵敏HCV RNA检测，观察治疗结束后的持续病毒应答率(sustained virological response,SVR)。

五、统计学分析

结 果

一、患者基线资料

134例患者中，男性72例(53.7%)，女性62例(46.3%)；年龄为(53.2±12.9)岁，<60岁95例(70.9%)，≥60岁39例(29.1%)；民族：汉族121例(90.3%)，少数民族13例(9.7%)。肝硬化59例(44.0%)，非肝硬化75(56.0%)例；初治118例(88.1%)，经治16例(11.9%)；基因型：1b型53例(39.6%)，2a型57例(42.5%)，3a型10例(7.5%)，3b型12例(9.0%)，6型1例(0.7%)，混合型(1b，2a)1例(0.7%)；HCV RNA>5×105IU/mL的36例(26.9%)，≤5×105IU/mL的98例(73.1%)，HBsAg阳性8例(6.0%)，阴性126例(94.0%)。不同治疗方案患者的基线指标见表1。

表1 患者基线特征

二、不同基线状态下抗病毒治疗的SVR率

无论性别、年龄、民族、病毒载量、初治/经治、有无肝硬等不同基线状态的患者，经以SOF为基础的DAA治疗后，所有患者均达到SVR，SVR率为100%。

三、以SOF为基础的DAA治疗泛基因型患者SVR率

基因1b型：SOF/VEL 23例，SOF+RBV 16例，LDV/SOF 11例，SOF+DAC 3例。基因2a型：SOF/VEL 32例，SOF/VEL+RBV 5例，SOF+RBV 20例。基因3型：SOF/VEL 16例，疗程12周；SOF+RBV 6例，疗程12～24周。基因6型：SOF+RBV 1例。混合型(1b,2a)：SOF/VEL 1例。

基因1b、2a、3、6、混合(1b,2a)型患者经以SoF为基础的不同DAA抗病毒方案治疗12周结束后，所有患者均达到SVR，SVR率为100%。

四、不同基因型抗病毒治疗的SVR率

经治疗后，本研究中的基因1b型、2a型、3型、6型、混合型(1b，2a)的所有患者均达到SVR，SVR率为100%。

五、以SOF为基础的不同DAAs抗病毒方案治疗基因3型患者SVR率

本研究共有7例基因3a型和9例基因3b型患者接受SOF/VEL方案进行抗病毒治疗，3例基因3a型和3例基因3b型患者接受SOF+RBV方案进行抗病毒治疗。经治疗后，22例患者均达到SVR，SVR率为100%。

六、联合利巴韦林治疗基因3型肝硬化患者的SVR率

本研究共纳入基因3a型患者10例，基因3b型患者12例，其中加用RBV治疗的基因3a型肝硬化患者2例，无肝硬化者1例；加用RBV治疗的基因3b型肝硬化患者1例，无肝硬化者2例，经治疗后加用利巴韦林的6名伴或不伴肝硬化的基因3型患者均达到SVR，SVR率为100%。

讨 论

本研究所有患者经以SOF为基础的DAA抗病毒治疗后，均达到SVR。国内外一些研究也显示，基于SOF的DAA治疗方案可获得较高SVR率，甚至可达到100%，并且患者具有良好的耐受性，疗效及安全性均较好[6-9]。100%的SVR率与患者良好的依从性以及治疗方案的选择密切相关。

本研究在制定治疗方案时并不是完全拘泥于指南治疗方案推荐意见，而是在指南推荐意见的基础上，根据患者的病情和基线状态，结合长期临床经验而制定。在真实世界中，经治、基因3型、伴有肝纤维化、肝硬化的患者是临床治疗的难点，HCV基因3型对肝细胞脂质代谢的影响尤为明显[10]，并且其与肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌的风险增加有关。因此，针对此类患者通过延长疗程和联用RBV的方式以提高SVR率。国外的一些研究也通过加用RBV来提高CHC患者或CHC基因3型患者的SVR率[11,12]。总体而言，SOF/VEL±RBV和LDV/SOF±RBV在泛基因型的CHC患者中实现了较高的SVR率。虽然SOF+RBV未被国内外各项指南作为一线首选推荐药物，但多项研究显示以SOF为基础的DAA联合RBV可有效提高SVR率，尤其对于基因3b型伴有肝硬化的人群来说，RBV似乎发挥了举足轻重的作用[11-14]。

本研究亦存在一些不足之处。第一，本研究采用回顾性分析，患者无明显不良反应，耐受性好，且8例患者未出现HBV激活，因此未详细描述不良反应。第二，本研究为单中心研究，收集样本量有限，纳入的基因3a、3b型病例数较少，故而代表性欠佳。下一步希望能够进行多中心合作、拓展性研究，以进一步证实依据患者病情和基线状态调整治疗方案。此外，应继续扩大基因3型合并肝硬化病例数，并纳入合并乙型肝炎、艾滋病、慢性肾功能不全等患者，进一步扩大样本量验证本研究结论。目前，以SOF为基础的药物丙通沙(sofosbuvir/velpatasvir，Epclusa)已经我国国家药品监督管理局批准，可用于任何程度肾功能损伤的丙型肝炎患者(包括需要透析的患者)，且无需调整剂量；夏帆宁(Ledipasvir/sofosbuvir，Harvoni)对于轻-中度肾功能损伤的患者无需调整剂量，而对于重度肾功能损伤或需透析患者，仍需进一步评估其安全性。同时，随着丙通沙、夏帆宁等DAA药物进入我国医保乙类报销目录，治疗费用大幅下降，对于实现“2030年消除HCV的目标”已不再遥远。