原发性骨髓纤维化合并肝血管性疾病和/或门静脉高压症的临床特征和预后

王 静，刘晓峰，帖 君

1 中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院 消化内科，济南 250000；2 空军军医大学西京消化病医院 介入中心，西安 710032

原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)是一种“费城阴性经典骨髓增生性肿瘤”，主要特征为骨髓中巨核细胞和粒细胞显著增殖、反应性纤维结缔组织沉积和髓外造血。临床症状不典型，可表现为乏力、腹胀、贫血、脾肿大。有研究[1]报道约10%的PMF患者并发肝血管疾病和门静脉高压症。PMF相关肝血管疾病和门静脉高压症有明显的异质性，包括肝静脉和/或下腔静脉血栓形成(即Budd-Chiari综合征)[2-4]和单独的门静脉高压症(即门静脉、肝静脉或下腔静脉无血栓形成)[5]。PMF相关门静脉高压症的治疗主要基于肝硬化门静脉高压症的治疗原则，使用非选择性β受体阻滞剂(nonselective beta-blockers，NSBB)[6]、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)[7-11]和分子靶向药物ruxolitinib[12]。在先前的案例研究中[5,13-16]，梅奥临床医学院于2009年发表了最大样本量13例患者的关于PMF相关肝血管疾病和门静脉高压症的临床数据[1]，揭示了肝血管受累和门静脉高压症的PMF患者存在一个复杂的临床过程。迄今为止，PMF相关肝血管疾病和门静脉高压症的临床和肝组织病理学特征尚未阐明，缺乏对治疗和长期预后的认识。因此，在这项回顾性研究中，分析了22例PMF相关肝血管疾病/门静脉高压症患者的临床表现、肝组织病理学特征、治疗和随访结果，以期在临床上早期诊断、早期干预，改善患者预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2010年7月—2020年12月解放军第九六〇医院和空军军医大学西京消化病医院共70例确诊为骨髓纤维化的住院患者。骨髓穿刺活检和肝活检的病理结果由两名资深病理学家独立证实。其中68例PMF患者，有22例合并肝血管疾病和/或门静脉高血症，根据Baveno Ⅵ指南中非肝硬化门静脉高压症诊断标准[17]，将22例PMF相关肝血管疾病和/或门静脉高压症患者分为血栓组和非血栓组。首例确诊时间为2013年10月18日，最后1例确诊时间为2020年6月27日，随访完成时间为2021年2月28日，随访7～88个月。随访期间，7例患者死亡。患者的临床资料来源于住院记录、门诊检查和电话随访。

1.2 诊断和排除标准 患者年龄≥18岁。PMF的诊断参照2016年世界卫生组织指定的诊断标准[18]。肝血管疾病和/或门静脉高压症的诊断标准如下(应符合下列标准之一)：(1)胃镜检查发现食管和/或胃底静脉曲张；(2)腹部检查可见腹壁静脉曲张；(3)腹部B超示门静脉增宽(直径>13 mm)，脾静脉增宽(直径≥9 mm)；(4)影像学检查(B超、CT、MRI)显示食管胃底静脉曲张和脾肾分流征象；(5)影像学检查(B超、CT、MRI)显示门静脉或肝静脉和/或下腔静脉血栓形成。排除标准为：病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、胆汁淤积性肝病、重叠综合征等，以及任何其他伴随肝脏相关疾病的门静脉高压症(先天性肝纤维化或肝硬化、肝窦阻塞综合征)和入院时出现肝性脑病。

1.3 伦理学审查 本研究方案经由解放军第九六〇医院伦理委员会审批，批号：2021科研伦理审第39号，符合2000年修订的赫尔辛基宣言，患者均签署知情同意书。

1.4 统计学方法 使用SPSS 21.0(IBM，Armonk，NY，USA)对数据进行分析，不符合正态分布的计量资料以M(P25～P75)表示。采用Kaplan-Meier方法进行生存分析，通过log-rank检验比较生存率。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般特征 在70例骨髓纤维化患者中，2例继发性骨髓纤维化患者被排除在队列之外。68例PMF患者中，22例(32.35%)出现肝血管疾病和/或门静脉高压症。

22例患者的中位年龄为54岁(23～77岁)，包括9例男性和13例女性；14例患者出现血栓性疾病，其中1例并发Budd-Chiari综合征(肝静脉和下腔静脉血栓形成)，13例表现为门静脉血栓形成(portal vein thrombosis，PVT)；其余8例患者仅表现出门静脉高压症。

初诊时表现为食管胃底静脉曲张出血3例，腹水7例，出血+腹水3例(其中门静脉高压症2例，PVT 1例)，腹痛5例，黄疸1例，3例出现食管静脉曲张和疲劳，但没有其他特殊临床症状。所有出现门静脉高压症腹水的患者，血清-腹水白蛋白梯度均超过11 g/L，常规生化评估显示为漏出液。

除1例PVT患者总胆红素水平升高(85 μmol/L)外，大部分患者肝功能良好。部分患者接受了基因突变筛查，JAK2、CALR和MTHFR基因突变分别为57.14%(8/14)、27.27%(3/11)和85.71%(6/7)。

4例患者因脾肿大有脾切除手术史；其余18例无脾切除史的患者也出现脾肿大，其中仅3例因脾功能亢进而出现白细胞减少和血小板减少。患者的临床特征见表1。

表1 22例PMF并发肝血管疾病/门静脉高压症患者的临床特征

2.2 骨髓和肝脏病理学特征 22例患者均接受了骨髓穿刺和活检。骨髓病理显示造血细胞和脂肪细胞明显减少，并观察到异质性骨髓纤维化。相当一部分入选患者有门静脉高压并发症，如静脉曲张和脾肿大，但没有脾功能亢进，原因不明。因此，7例患者(包括2例PVT和5例门静脉高压症但没有PVT患者)接受了肝活检以明确诊断。活检病理显示肝脏髓外造血(图1a)，小叶和汇管区淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞不同程度浸润，提示存在进行性肝损伤。2例患者发现肝结节性再生性增生(图1b)，1例患者检测到肝门区纤维化(图1c)。值得注意的是，虽然患者有门静脉高压症或PVT的症状，但活检显示肝小叶结构正常，没有肝硬化的迹象。

注：a，肝脏髓外造血，如箭头所示；b，肝脏结节性再生性增生，如箭头所示；c，肝门区域纤维化。患者肝小叶结构正常，无肝硬化迹象。

2.3 治疗和预后 患者治疗情况见表2。在14例血栓形成患者中，2例患者(1例Budd-Chiari综合征，1例PVT)接受了TIPS。TIPS治疗后给予华法林抗凝治疗。覆膜支架功能障碍分别发生在TIPS术后9个月和4个月(B超示支架内无血流或血流缓慢)。11例患者接受抗凝和溶栓治疗，其中1例在抗凝期间出现呕血和黑便。所有PVT患者在长期抗凝治疗后未出现门静脉再通征象，3例患者因进行性血栓形成分别死于肠坏死、肺栓塞和脑梗塞。1例未接受抗凝治疗的PVT患者死于严重贫血和器官衰竭。此外，3例患者出现动脉血栓形成，分别表现为肺栓塞、脑梗塞和冠状动脉血栓形成。没有患者出现动脉出血。

表2 PMF并发肝血管疾病/门静脉高压症患者治疗情况

8例门静脉高压症但未发生PVT的患者中，食管胃底静脉曲张出血3例，腹水2例，静脉曲张未出血3例。1例呕血患者和2例腹水患者接受TIPS治疗，随访期间未出现并发症。此外，2例呕血患者接受普萘洛尔治疗，其中1例反复黑便，1例随访期间未出现任何并发症，71个月时死于脑干肿瘤。1例轻度食管静脉曲张患者口服Ruxolitinib，在55个月的随访期间未发生门静脉高压症。2例患者未接受门静脉高压症治疗，其中1例32个月后死于食管静脉曲张破裂出血，1例10个月后出现PVT，37个月后死于心肌梗死。

3例未经治疗的患者中，2例患者死于血栓形成和门静脉高压症。随访期间死亡的7例患者中，5例死于血栓和门静脉高压症，2例死于其他原因。患者(n=22)的总体中位生存时间为(57.99±8.05)个月，其中血栓组(n=14)和非血栓组(n=8)的中位生存时间分别为(45.33±7.49)个月和(64.00±9.48)个月，两组间差异无统计学意义(χ2=3.035，P=0.081)，但是与血栓组相比，非血栓组患者的生存趋势更好(图2)。

图2 血栓组与非血栓组的总体生存率分析

3 讨论

本研究分析了一组PMF相关肝血管疾病和门静脉高压症患者的临床病理特征和预后。大多数患者接受了超过36个月的随访。解决了两个主要临床问题：(1)PMF相关肝血管疾病和/或门静脉高压症的临床病理特征；(2)这些患者的预后。

与之前的研究相比，本研究中肝血管疾病和/或门静脉高压症的患病率相对较高。主要由于这些患者均为肝病科住院患者，而未涉及PMF的门诊患者[19-20]。据报道，PMF患者，尤其是存在JAK2基因突变的患者，脾静脉血栓的发生率很高。笔者还发现，即使在有效的常规抗凝治疗后，TIPS术后PMF患者的支架血栓形成率也高于肝硬化门静脉高压症患者。这与Reilly等[7]之前的报道有差异，可能与纳入患者的异质性有关。此外，纳入PMF患者无肝病史，大部分患者肝功能正常。因此，TIPS术后PMF患者在理论上和临床上的肝性脑病患病率均较低。Reilly的研究中没有提及，但这一现象可能有助于丰富PMF并发肝血管疾病和/或门静脉高压症的研究。

PMF相关的门静脉高压症可分为两类。一类包括血栓形成患者：如果血栓发生在门静脉系统，则引起PVT，但如果发生在肝段内的下腔静脉或肝静脉，则为Budd-Chiari综合征。另一类包括非血栓性门静脉高压症患者。越来越多的病例报告或研究提示，该疾病可能被列为非肝硬化门静脉高压症中的一种。PMF肝脏和门静脉系统受累的机制仍不确定。门静脉高压和腹水可能是由于门静脉血流量增加、低白蛋白血症和肝窦阻塞的共同作用[21-22]。在PMF引起的肝血管疾病和门静脉高压症患者中，无论患者是否有血栓形成，肝活检病理均发现肝脏髓外造血。肝脏髓外造血导致肝窦阻力增加，是无血栓形成的PMF患者门静脉高压症的主要病理基础。对于血栓形成的患者，门静脉血流受阻是门静脉高压症的基础。因此，血栓形成发生在肝脏髓外造血之前或两者自发发生。例如，真性红细胞增多症和原发性血小板增多症的患者没有出现肝髓外造血，而是由于PVT导致的门静脉高压症[23]。

PMF相关性门静脉高压症主要与血栓形成有关(14/22，63.64%)。1例门静脉高压症但没有血栓形成的患者在随访期间发生了PVT。这一事实表明，无血栓的门静脉高压症患者可能在疾病进展过程中发生门静脉血栓。本研究中13例门静脉血栓患者均表现为门静脉系统完整而广泛的血栓形成，说明PMF可引起严重的PVT，这不同于肝硬化PVT。肝硬化PVT常见于附着于壁的血栓或部分血栓[24-25]。Baveno Ⅵ指南[17]推荐应立即开始使用低分子肝素，然后口服药物抗凝治疗。大多数接受早期抗凝治疗的患者临床预后良好。本研究中PVT患者在长期抗凝治疗后均未出现再通迹象，并出现并发症。因此，PMF患者应筛查门静脉高压症和内脏静脉血栓形成。然而，仍需要前瞻性临床研究来确定无血栓形成的患者是否需要抗凝治疗。

在PMF相关性门静脉高压症的治疗中，血栓性疾病是根据美国肝血管疾病协会的指南进行治疗的[26]。然而，对于非血栓性门静脉高压症的治疗没有明确的建议；因为涉及不同的发病机制，治疗上不应遵循肝硬化门静脉高压症指南。之前的一项研究[16]表明，1例PMF相关门静脉高压症患者在接受内镜下套扎和药物治疗后死于胃肠道出血。在本研究中，1例接受普萘洛尔治疗以防止再出血的患者在随访期间出现反复黑便，但未出现其他并发症。肝功能良好的患者在出现门静脉高压症并发症时可选择TIPS作为一线治疗[27]，因为它降低了门静脉压力，是比药物治疗/内镜治疗更好的急性出血和预防再出血的治疗方法。同时，这些患者在TIPS术后肝性脑病的发生率较低[7]，TIPS的优势明显。因此，这些患者的治疗可能与需要内镜治疗/药物治疗的肝硬化门静脉高压症患者不同。此外，Ruxolitinib靶向药物治疗PMF相关门静脉高压症的作用与抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化的效果相同，不仅提供了病因治疗，而且逆转了PMF相关门静脉高压症的病理改变[13-14]。在本研究中，1例JAK2基因突变患者接受了Ruxolitinib长期治疗，并在55个月的随访期间没有出现门静脉高压症。然而，Ruxolitinib治疗PMF相关门静脉高压症的数据有限，因此需要进一步研究。在这项研究中，7例患者在随访期间死亡，其中，5例死于血栓形成或门静脉高压症，提示血栓形成和门静脉高压症加重了PMF相关病变。然而，没有足够的数据来证实血栓形成和门静脉高压症是影响PMF患者生存的独立因素。

PMF相关脾肿大的机制与肝硬化脾肿大的机制不同。肝硬化脾肿大主要是脾脏淤血引起脾功能亢进，导致白细胞和血小板进一步减少。而PMF相关脾肿大主要由脾的髓外造血引起，尽管脾脏增大，但未观察到导致血小板和白细胞减少的脾功能亢进。本研究中，除4例脾切除术患者外，其余患者均出现脾肿大，但仅有3例出现白细胞和血小板减少，与近期的一项研究结果一致[28]。

本研究存在一些局限性，主要限制是本研究的回顾性和双中心性质，且样本量仍相对较小。因此，需要进行更大样本量的前瞻性研究来证实结论，如无血栓的PMF患者比有血栓的患者具有更好的生存趋势；探索更加有利于患者的治疗策略等。

综上所述，肝血管疾病和门静脉高压症是PMF进展过程中的重要事件，其中非血栓性门静脉高压症是非肝硬化门静脉高压症的一种特殊类型。预防和治疗肝血管疾病和门静脉高压症对改善PMF患者的预后至关重要。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：王静负责资料分析，收集数据，撰写论文；帖君、刘晓峰负责课题设计，拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。