内镜下精准食管胃静脉曲张断流术治疗乙型肝炎肝硬化伴急性静脉曲张出血患者再出血的危险因素分析

马佳丽，蒋 煜，胡居龙，艾正琳，何玲玲，周玉玲，梁秀霞，林毅军，魏红山，李 坪

首都医科大学附属北京地坛医院 消化内科，北京 100015

门静脉高压所致的食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EVB)是肝硬化患者最严重的并发症之一。指南提出，对于Child-Pugh C级或Child-Pugh B级合并内镜下活动性出血的患者，内镜治疗成功率低，再出血风险高，建议早期行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)治疗[1]，但介入治疗技术要求、设备条件及费用均较高，目前国内仅在部分大型的三甲医院开展，限制其广泛应用[2]。外科手术因创伤大，且疗效并不优于内镜或介入治疗[3-4]，目前并不作为肝硬化伴EVB的首选治疗方案。内镜技术是治疗门静脉高压所致食管胃静脉曲张及破裂出血的重要手段[5]，设备要求简单，能有效止血和预防出血，禁忌证相对较少，并发症少，其安全性、有效性已得到广泛验证，被国内外指南推荐为一线治疗手段[2,6]。由李坪教授首先提出的内镜下精准食管胃静脉曲张断流术(endoscopic selective varices devascularization, ESVD)，通过精准探寻并阻断食管胃静脉曲张来源支的方法治疗食管胃静脉曲张，进一步提高了内镜治疗的精准度，减少了并发症，降低了再出血率，改善了患者的远期预后[7-9]。对于行ESVD术后患者再出血的预测因素，尚缺乏相关研究，考虑到不同病因肝硬化患者预后的显著差异[10]，对近10年内因乙型肝炎肝硬化伴EVB，并于本院行首次ESVD治疗的患者进行回顾性研究，试图寻找预测因子，以期对治疗后患者进行危险分层。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2010年10月—2019年12月因乙型肝炎肝硬化伴EVB，于本院就诊，并行首次内镜治疗的患者进行回顾性分析。纳入标准：(1)依据临床、实验室、影像学和/或病理结果，明确诊断为乙型肝炎肝硬化患者；(2)因急性消化道出血就诊，经内镜检查证实为EVB[11]；(3)行首次ESVD治疗。排除标准：(1)合并原发性肝癌或其他消化道恶性肿瘤，因疾病本身或治疗可导致患者消化道出血或影响患者生存期；(2)曾因食管胃静脉曲张或出血接受过内镜、介入(TIPS、脾栓塞等)，或外科脾切除和/或断流术等门静脉高压干预治疗，可影响静脉曲张严重程度的患者；(3)数据严重缺失或失访患者。

1.2 设备与材料 内窥镜设备型号为OLYMPUS 260/H260，附件及药品为波士顿一次性穿刺针23G，金属夹(南京微创)，组织胶(德国贝朗，中国康派特)，聚桂醇(陕西天宇)，套扎器(美国COOK)。

1.3 治疗方案及随访 内镜治疗前常规使用血管活性药物(特力加压素、生长抑素及其类似物)3～5 d、预防性抗生素(头孢美唑钠)、质子泵抑制剂及限制性输液(血制品、其他胶体液或晶体液等)。药物无法控制的活动性大出血，必要时予三腔两囊管/五腔三囊管压迫止血。药物治疗后病情稳定，则完善腹部增强CT+门静脉多层螺旋CT血管成像(CTA)后尽快行胃镜检查及治疗；若出血不稳定，入院24～48 h内行胃镜治疗封堵破口，完善门静脉CTA后再次行内镜下静脉曲张出血二级预防治疗。ESVD是根据患者门静脉CTA评估门静脉血管、侧支循环血管及胃镜下曲张静脉走形和分布情况，在金属夹、超声内镜辅助下，用透明穿刺针寻找血管来源支，选择血管来源支作为靶静脉，采用改良的“三明治夹心法”，快速向血管内注射聚桂醇2.0～3.0 mL+组织胶0.5～1.0 mL+空气2.5 mL+生理盐水3.0 mL(STAN)。注射针及操作部有效长度约1.5 m，容量约1.2 mL，将聚桂醇和组织胶注入血管后还有2.5 mL空气注入注射针内，可使注射针内的组织胶一次性完全注射入静脉内。注射完毕，撤回针尖，外鞘轻压注射点3～5 s后拔针，防止组织胶外溢、阻塞内镜通道，影响视野。胃底血管充分阻断后，再行内镜下硬化剂治疗(endoscopic injection scle-rotherapy，EIS)或内镜下食管静脉曲张套扎术(endoscopic esophageal varix ligation，EVL)。1～2周内复查，酌情再次治疗或3个月后复查。若患者静脉曲张基本消除，每隔6个月～1年入院复查。患者出血停止5 d后，若无禁忌，常规使用非选择性β受体阻滞剂(卡维地洛或盐酸普萘洛尔)。通过电话随访方式了解再出血及生存情况。随访截止至患者死亡或2020年12月31日。

1.4 观察指标和研究终点 记录患者入院后内镜治疗前1周内的常规人口学及临床指标，如年龄、性别、吸烟饮酒情况、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、输血量、抗病毒情况、血常规[WBC、中性粒细胞(NEU)、Hb、PLT等]、肝肾功能(AST、ALT、TBil、Alb、Cr等)、血脂(TC、TG)、凝血(PTA)、腹部超声(门静脉内径、脾脏厚度)及肝硬化并发症(腹水、肝性脑病)情况等。

主要的研究终点为静脉曲张再出血，次要的研究终点为死亡。静脉曲张再出血诊断方法为：(1)经内镜检查后证实，符合相应的诊断标准；(2)出血后未行内镜检查者，血红蛋白降低 30 g/L 以上甚至出现致命性大出血。

1.5 伦理学审查 本研究获首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会批准，批号：京地伦科字(2018)第(021)-01号)。所有患者在内镜治疗前均签署知情同意书。

2 结果

2.1 一般资料 共有828例乙型肝炎肝硬化伴食管胃静脉曲张或破裂出血患者于本院住院治疗，最终筛选出442例行首次ESVD治疗患者纳入研究，其中男343例，女99例；203例发生再出血，239例患者无再发出血。患者筛选流程详见图1。

图1 患者筛选流程图

2.2 累积再出血情况 442例患者的平均随访时间为55个月，353例(79.86%)患者进行了抗病毒治疗；在随访期间，203例(45.93%)患者出现再出血，其中111例(25.11%)患者于首次治疗1年内发生再出血，92例(20.81%)患者于首次治疗1年后发生再出血。再出血组和无再出血组患者人口学及基线临床指标差异详见表1。现症吸烟、胃静脉曲张出血比例、AST、总胆汁酸(TBA)和球蛋白(GLO)在两组间差异均有统计学意义(P值均<0.05)。首次ESVD治疗后1、2、3、4、5年累积再出血率分别为25.11%、33.94%、39.82%、42.08%和45.02%(图2)。

表1 患者基线人口学及临床数据

图2 ESVD术后患者累积再出血率

2.3 ESVD治疗后再出血的危险因素 为了进一步明确ESVD治疗后静脉曲张再出血的危险因素，单因素分析结果显示，年龄、收缩压、抗病毒疗程≥1年、腹水、WBC、NEU、DBil与再出血相关(P值均<0.05)；多因素分析结果显示，抗病毒疗程≥1年和腹水是静脉曲张再出血的独立影响因素(P值均<0.05)(表2)。有腹水和抗病毒时间短的患者再出血率高(图3)。

表2 ESVD术后静脉曲张再出血的影响因素

图3 ESVD术后不同亚组患者的累积再出血率

3 讨论

本研究对乙型肝炎肝硬化伴EVB，于本院行首次ESVD治疗的患者进行了回顾性分析并发现，腹水和抗病毒疗程为乙型肝炎肝硬化伴EVB患者内镜治疗后再出血的独立影响因素。

内镜技术是治疗急性静脉曲张出血(acute variceal bleeding, AVB)的重要手段，ESVD技术是对传统的EIS、内镜下组织胶注射术和EVL的精准化应用，通过门静脉血管CTA，寻找曲张静脉来源支，用组织胶进行精确断流，随后对食管曲张静脉进行EVL或EIS治疗。对于存在特殊门体分流的患者，进行预防性的机械阻断[12]，有效的降低了异位栓塞的发生。AVB患者，若未行有效的二级预防治疗，1～2年内再出血概率为63%[13]。一项研究[14]纳入了125例肝硬化伴静脉曲张出血患者，中位随访时间23.4个月，结果显示：组织胶注射联合EVL及EIS治疗患者1、2、3年的累积再出血率分别为27.5%、31.2%和39.8%；组织胶注射联合EVL治疗患者1、2、3年的累积再出血率分别为33.8%、50.8%和50.8%，虽然从统计学上两组间的再出血率无显著差异(P=0.097)，但联合EIS组的再出血率有更低的趋势，与未行二级预防患者相比，能显著降低患者的再出血率，与本研究结果相符合和类似。组织胶注射治疗，能够有效的进行急诊止血，失败率低，有效降低患者的病死率，相较于EVL，能更好的降低静脉曲张的再出血率[15]。国内外对于内镜治疗后再出血的研究，主要集中于治疗后短期内再出血的观察，短至24、72 h，长则6周[6]，本研究对患者进行了更长时间的随访，统计患者的长期再出血情况，进一步证实了ESVD的疗效和优势。

抗病毒治疗可以防止或逆转慢性乙型肝炎患者的纤维化进展[16]，显著改善患者的肝功能和预后[17]，本研究未能发现抗病毒组和无抗病毒组患者再出血率的差异，但抗病毒疗程≥1年患者的再出血率显著低于疗程<1年的患者，长期有效的抗病毒治疗能显著改善患者再出血的发生，与既往研究[18]相一致。静脉曲张的严重程度、红色征及肝功能被认为是静脉曲张出血的危险因素[2]，但在本研究经内镜治疗的患者中，均未显示有预测价值。曲张血管直径与血管壁张力、门静脉压力密切相关，内镜治疗可减轻甚至消除曲张静脉，抵消了其预测作用。MELD评分被认为对静脉曲张再出血有预测价值，MELD评分≥18，是治疗后短期再出血的强烈预测因素[19]，本研究未能发现肝脏的综合功能评分(Child-Pugh、MELD)对患者的再出血存在预测价值。近数十年，随着药物及内镜技术的不断发展，内镜止血成功率的不断提升，大大降低了内镜治疗后短期再出血的风险，从而降低了MELD评分的预测作用，研究[2]显示，单独的肝功能评分指标，能预测出的静脉曲张比率不足10%。腹水的形成是门静脉高压和肝功能共同作用的结果，考虑为其成为本研究中再出血独立危险因素的原因。可以通过肝脏的综合功能，对肝硬化伴食管胃静脉曲张或出血的患者进行死亡危险分层，在有效的内镜治疗基础上，不是静脉曲张出血，而是患者的肝功能，最终决定了患者死亡风险[3,20-22]。

本研究存在一些局限性：(1)回顾性研究的设计，随访时间长短不一，导致临床数据删失。(2)少部分患者消化道出血来源没有立即通过内镜证实，排胶溃疡、门静脉高压性胃肠病等亦有导致消化道大出血的可能。(3)虽然研究人群限定良好，但可能存在混杂因素，如内镜复查的时间间隔和部分患者非选择性β受体阻滞剂不规范使用等。(4)未能明确腹水的分级是否影响再出血的危险分层。(5)因回顾性研究的特质，缺失数据较多，未能纳入肝脏弹性等具有潜在预测价值的指标。

ESVD技术治疗乙型肝炎肝硬化伴EVB，无论是用于急性止血还是对于再出血的预防，均具有良好的作用，再出血的发生取决于原发病的控制、肝脏的综合功能。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：马佳丽负责课题设计，资料分析，撰写论文；蒋煜、胡居龙、艾正琳、何玲玲、周玉玲、梁秀霞、林毅军参与收集数据，修改论文；魏红山、李坪拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。

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