重复经颅磁刺激对脑卒中后认知障碍及脂代谢的影响

张俊，马将，李红，梅浩男，陶晓琳

脑卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment, PSCI)的发生率高达80.97%[1]，严重影响患者的日常生活[2]，是当前研究的热点。目前，缺少针对PSCI特异性的药物，效果不理想。非药物治疗中重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)作为一种无创、无痛的神经调控技术对脑卒中后记忆、言语、视空间结构等认知障碍域具有较好的效果[3-4]，以往研究显示高频rTMS能够改善PSCI患者的认知功能，但是低频rTMS改善PSCI患者认知功能的证据尚不明确。多项研究表明，血脂及甲状腺功能异常与认知功能障碍密切相关[5-6]，甲状腺激素受下丘脑-垂体-甲状腺(hypothalamo-pituitary-thyroid, HPT)轴调控，而血脂又受到甲状腺激素分泌的影响。之前Ren等[7]研究发现rTMS能够调节正常老年人的脂代谢，同时Wang等[8]发现rTMS能够降低老化小鼠脑内的胆固醇水平。脂代谢紊乱是脑卒中的重要因素之一，同时也是脑卒中患者二级预防的重点，如何通过简便易行的方法来干预脂代谢紊乱是关键。但是目前关于rTMS对于脑卒中患者脂代谢影响的相关研究较少。基于此，本研究旨在探讨低频rTMS对PSCI患者认知功能、甲状腺激素和血脂水平的影响，为临床治疗PSCI提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年7月～2020年12月在石家庄市人民医院康复医学科住院且符合纳入标准和排除标准的PSCI患者43例为研究对象。纳入标准：首次发病，均符合1995年第四届全国脑血管病学术会议通过的脑卒中诊断标准，并经MRI或CT扫描证实；年龄<80岁，右利手；病程在14 d～6个月；生命体征稳定，意识清楚，能配合完成认知测试及临床检查；医师查体发现或患者主诉有认知障碍，蒙特利尔认知量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)评分10～26分，但不符合《美国精神障碍与统计手册》第4版的痴呆诊断标准[9]；发病前认知正常，且不存在任何精神类疾病影响认知测试；不存在甲状腺相关疾病；所有患者均知情同意，并签署知情同意书，该研究经我院伦理委员会审批通过。排除标准：既往有脑卒中病史；生命体征不稳定，存在严重心、肝、肺等重要脏器损伤；颅内有金属植入物或心脏支架等；有严重听视力障碍及失语不能配合完成试验者；存在癫痫病史；患有精神类疾病或情绪不稳定者。将纳入的患者按照随机数字表法分成rTMS组21例和假刺激组(Sham组)22例。2组患者性别、年龄、卒中类型、卒中病程、受教育年限和MoCA评分等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 方法 2组患者均进行常规康复治疗及认知功能训练，rTMS组额外增加rTMS治疗，Sham组进行假刺激。①常规康复治疗：针对患者的基础性疾病给予相应的药物治疗，同时给予对应的常规康复训练。②认知功能训练：由专业的康复治疗师根据患者的MoCA评分及对应的各个维度损害设计相应的认知训练方案，主要包括执行功能训练、记忆力训练、注意力和计算力训练、视空间结构能力训练、语言能力训练、定向能力训练等，每日1次，每天30min，每周5d，治疗4周。③rTMS治疗：rTMS组患者在上述常规康复治疗基础上予以rTMS治疗，采用M100-Uitimate型号的经颅磁刺激仪，“8”字线圈，线圈平面与患者头皮水平安置；Sham组接受相同的刺激参数，不同之处为线圈平面与患者头皮表面垂直90°放置。刺激参数如下：刺激部位为健侧背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)，按照国际脑电记录系统将线圈置于F3/F4点，线圈中心与患者头皮表面相切，刺激频率为1Hz，刺激强度为90%运动阈值，刺激时间10s，间隔时间为3s；每日刺激20min，共1000脉冲，每日1次，5d/周，共刺激4周。告知患者在治疗过程中保持放松，避免移动，每次标记刺激部位，增加刺激部位的精确性。

1.3 评定标准 ①简易精神状态量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)[10]：是国内外应用最为广泛的认知筛查量表。主要包括：时间/地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间结构共7个方面，共30道题，每题1分，共计30分，分数越高代表认知功能越好。②MoCA量表[11]：包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视空间结构、抽象思维、计算力和定向力等8个认知域的11个检查项目，分值范围为0～30分。当受教育年限≤12年时总分加1分，得分26分及以上为认知功能正常。③血液学指标检测[8]：所有患者在治疗开始前一天和治疗结束后一天晨起8:00空腹抽血，以3000r/min离心10min分离血清，置于-80℃冰箱保存，以待测定各项指标。用酶法测定血脂四项：总胆固醇(total cholesterol, TCHO)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)。采用电化学发光法测定甲状腺相关激素五项：三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine, T3)、甲状腺素(thyroxine, T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)和促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后MMSE评分、MoCA评分比较 治疗前，2组患者MMSE评分、MoCA评分组间比较差异无统计学意义；治疗后，2组患者MMSE评分、MoCA评分均显著高于治疗前(P<0.05)，且rTMS组患者MMSE评分、MoCA评分均显著高于Sham组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后MMSE、MoCA评分比较 分，

2.2 2组患者治疗前后甲状腺相关激素水平比较 治疗前，2组患者血清T3、T4、FT3、FT4、TSH水平组间比较差异无统计学意义；治疗后，rTMS组血清T3、TSH水平较治疗前明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。其余指标组间及组内比较差异均无统计学意义。见表3。

表3 2组患者治疗前后甲状腺相关激素水平比较

2.3 2组患者治疗前后血脂水平比较 治疗前，2组患者血清TCHO、TG、HDL、LDL水平组间比较差异无统计意义(P>0.05)；治疗后，rTMS组血清TCHO水平较治疗前显著下降，差异具有统计学意义(P<0.05)，其余指标组间及组内比较差异无统计学意义。见表4。

表4 2组患者治疗前后血脂水平比较

3 讨论

脑卒中患者常出现不同程度的认知损害，影响着整体功能的恢复，并且最新专家共识指出PSCI是可防可治的，因此早期发现及干预PSCI具有重要意义[12]。DLPFC与认知控制过程密切相关，参与多种认知任务[13]，同时也是rTMS刺激脑区易到达的部位，目前大多数有关rTMS改善认知的研究都集中在此区域。在本研究中，依据“半球间竞争性抑制模型”选择低频rTMS作用于健侧DLPFC抑制脑区神经兴奋性，调整脑卒中后导致的左右大脑半球抑制失衡[14]，结果表明低频rTMS刺激健侧DLPFC能提高PSCI患者认知功能评分，改善认知功能。其可能的机制为：增加突触之间传递效能，促进突触的可塑性变化[15]，提高整体认知功能；调控刺激部位局部及远隔区域的大脑兴奋性，促进细胞间信号传递，增加脑区功能连接[16]；加快大脑皮层脑血流速度，增加脑血流量，促进脑细胞物质代谢，清除有害物质，减少缺血导致的继发性损害[17]；抑制凋亡相关蛋白表达，减少细胞凋亡，促进大脑损伤区域神经网络的重组等[18]。

甲状腺激素在大脑发育及脑功能中具有重要作用。急性脑卒中常导致甲状腺功能紊乱，且以低T3综合征为主要表现[19]。研究表明随着脑卒中本身疾病的恢复，患者身体状况好转，血清T3水平有升高趋势。本研究发现，经过4周rTMS治疗后PSCI患者血清T3、TSH水平出现显著升高。rTMS促进血清甲状腺激素的分泌，加快了脑卒中患者疾病恢复的进程，对患者整体功能恢复具有重要意义。Trojak等[20]研究发现低频rTMS作用于抑郁症患者左侧DLPFC，血清TSH水平显著增高，并且认为血清TSH的改变可能是由于rTMS作用于DLPFC影响到了HPT轴。但是目前关于rTMS对血清TSH影响的研究较少，具体途径尚不清楚。Zikopoulos等[21]利用组织化学荧光和电子显微镜技术，证实了大脑额叶皮层和下丘脑之间存在密切联系。由此，分析可能的机制为：rTMS作用于DLPFC促进神经连接，信号传递，使下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素从而升高TSH，进而促进T3释放。

高脂血症是影响脑卒中患者认知功能的一个可控危险因素，较高的血脂水平通常预示着患认知障碍的高风险[22]，在PSCI患者中增高的血脂水平会加重认知损害的程度。最近的一项Meta分析显示脑卒中后降低血脂水平能减少患认知障碍的风险[22]，因此对于PSCI患者降低血脂水平可能有益于认知功能的改善。研究表明甲状腺激素对血脂具有较强的分解作用。同时有研究显示[23]，TSH水平增高能降低老年人患心血管疾病的风险，减少卒中和冠心病的发生，提示甲状腺激素水平的升高会增加血脂代谢从而降低血脂水平。这与本研究中经过rTMS治疗后血清T3、TSH水平升高，TCHO含量下降相一致。推测rTMS干预后血脂的改变可能是由于甲状腺激素水平的改变而间接引起的。

rTMS通过脉冲磁场作用于大脑皮层产生感应电流，能够兴奋刺激位点和远隔区域的神经细胞，促进解剖功能区之间的连接[24]。前额叶皮质与丘脑之间具有相互连通性，增加内侧丘脑的兴奋性能够增加认知任务[25]。因此，推测在本研究中rTMS作用于DLPFC能够增强丘脑的神经细胞活动，并且对下丘脑产生作用，将信号通过HPT轴传递到甲状腺从而引起T3水平增加，影响脂代谢。在接下来的工作中，本课题组将借助功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)进一步证实前额叶皮质与丘脑之间的连接信号通路，为本研究的推测提供客观的证据支持。

综上所述，低频rTMS刺激能够改善PSCI患者的认知功能，并且能够升高血清T3、TSH水平，同时降低TCHO水平。可能是因为rTMS作用于大脑皮层，通过调节HPT轴的活性，进而调节脂代谢水平。但是该研究的样本量较小，且干预时间仅有4周，在接下来的研究中应扩大样本量、增加干预时长进行进一步研究。