基于聚类分析的肝硬化中药用药规律研究

詹秀菊，刘秀峰

（广州中医药大学，广州510006）

0 引言

肝硬化是一种临床常见慢性进行性疾病，由一种或者多种病因长期反复作用而形成的弥漫性肝损害，是各种慢性肝病发展的晚期阶段[1]。由于肝细胞弥漫性变性坏死，从而出现细胞组织增生、肝细胞结节状再生，这三种改变反复交错进行，导致肝小叶结构和血液循环途径逐渐被改建，使得肝脏变形变硬而形成肝硬化[2]。常见的病因有肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、血吸虫性肝硬化、病毒性肝炎肝硬化、代谢性肝硬化和胆汁淤积性肝硬化等[3]。肝硬化严重者将危及生命安全，中医因其辨证论治和标本兼治等优点，更加适用于治疗肝硬化。所以，利用数据分析技术探索肝硬化的中药用药规律具有一定的意义与价值。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索2008年1月-2019年12月收录在中国知网、万方等数据库中的有关中医药治疗肝硬化的文献。

1.2 检索方法

以“肝硬化”为关键词进行一次检索，以“中医”、“中药”、“中西医结合”等关键词进行二次检索。

1.3 统一药名

所有中药名称以《中华人民共和国药典（2015年版）》[4]为准，若出现其未收录的药物，则以《中药大辞典》[5]为准。如医案中出现的“生白术”、“炒白术”统归为“白术”，“醋鳖甲”、“炙鳖甲”统归为“鳖甲”；将“延胡”、“元胡”、“玄胡”统归为“延胡索”，将“金银花”、“银花”、“双花”统归为“忍冬”。

1.4 纳入标准

（1）经病理学或细胞学检查诊断为肝硬化的患者；

（2）西医诊断为肝硬化，具有明确的症状、中医证候分型、治疗方药的文献；

（3）疗效判断为有效。

1.5 排除标准

（1）不符合上述纳入标准的文献；

（2）资料不齐全的文献；

（3）动物实验的文献以及综述类文献。

1.6 统计方法

将符合标准的医案方药数据录入Excel 2013表中，并进行双人核对，确保信息的准确性和完整性。并将收集的信息进行量化，有为1，无为0。采用IBM SPSS Statistics 20.0导入预处理后的数据。利用频数分析，得到高频药物和药物类别；将高频药物进行聚类分析，得出新处方。

2 结果

选取符合标准的中医治疗肝硬化医案文献共455篇。每篇文献选取符合标准的医案1例，得到455例医案数据，建立中医治疗肝硬化文献数据库。

2.1 频数分析

本研究中中医治疗肝硬化使用中药共202味，药味总频次是6044次。表1为出现频率大于10%的34味药物，出现总频次为4511次。由表1可知，出现频率最高的前10味药物有茯苓、鳖甲、白术、白芍、柴胡、丹参、当归、甘草、党参和厚朴等，其中鳖甲、白术、白芍、当归、甘草、党参等6味药物为补益药，出现总频次为1348次；茯苓为利水渗湿药，出现总频次为303次；丹参为活血袪瘀药，出现总频次为208次；柴胡为疏肝解表药，出现总频次为224次；厚朴为化湿药，出现总频次为161次。表2是对202味药物进行统计分析，发现202味中药被分为18类，治疗肝硬化的中药集中分布在补益药、活血祛瘀药和利水渗湿药等3类药中。

表1 肝硬化医案常用中药频数分布情况

表2 治疗肝硬化高频药物分类及频次情况

2.2 聚类分析

利用IBM SPSS Statistics 20.0中的分层聚类对使用频次最高的34味中药进行聚类分析，其方法选择离差平方和法。统计量中的方案范围，一般设为3～10类，本方案将34味中药聚为5类，得到如图1所示的聚类结果树状图。由图1可知：类1为车前草、牡蛎、牛膝、川芎、桂枝、牵牛子、枳壳、赤芍、丹参；类2为栀子、牡丹皮、莪术、白花蛇舌草、郁金、黄芪、茵陈、生地黄；类3为鳖甲、白芍、茯苓、白术；类4为厚朴、炮甲珠、柴胡、当归、甘草、党参；类5为猪苓、泽泻、陈皮、车前子、苍术、石菖蒲、大腹皮。

图1 34味高频药物聚类树状图

3 讨论

肝硬化由慢性肝病进展而来，在中医学多属于“积聚”、“臌胀”的范畴，其主要病机为素体脾虚、“杂气”入侵、湿毒为患，导致脾虚湿盛、肝热血瘀，最终湿毒炽盛、扰营入血。病久则脉络瘀阻，瘀血内生，以致气、血、痰、湿互结于胁下，发为积聚，或影响水液代谢形成臌胀。在治疗上，常采用疏肝健脾、活血袪瘀、软坚散结、利水渗湿和解毒化湿的治法[6]。

3.1 药物频数分析

由表1可知，治疗肝硬化的前10味高频中药为茯苓、鳖甲、白术、白芍、柴胡、丹参、当归、甘草、党参和厚朴，其中补虚药有6味，占60%，其余的是活血袪瘀、利水渗湿、解表疏肝等药物。茯苓、白术二者一渗一健，使湿出有路，故脾可健、湿可除。鳖甲可滋肝肾之阴而潜纳浮阳，治肝肾不足或阴虚阳亢又能软坚散结，破瘀通经。白芍可养肝阴、调肝气和平肝阳。柴胡气味俱轻，升而不降，长于疏肝开郁。丹参可用于治疗瘀血引起的癥瘕积聚。当归为血中之气药，既能补血养血，又可柔肝活血止痛。甘草补中益气，缓急止痛，调和药性。党参健脾胃，益气养血。厚朴行气消积，化痰化湿。由表2可知，所有医案中的中药分为18类，其中使用频次较高的有补益药、活血祛瘀药、利水渗湿药、清热药、理气药、解表药和化湿药。由此可见，在肝硬化治疗上，针对主要病机，重视在健脾补虚的同时配合活血祛瘀、利水渗湿和清热类的药。

3.2 聚类分析

基于分层聚类，得到5个治疗肝硬化的聚类方。从聚类方的药物组成进行分析，大部分遵循健脾疏肝，活血利水等为主体的治疗方案。方1（聚类1）的中药大多归经于心、肝、肾，此方既可理气化气、活血祛瘀，又可利水渗湿，适用于治疗水停湿困、痰瘀互结的肝硬化患者。方2（聚类2）的中药大多归经于心、肝、肺，此方中药大多为行气解郁、活血祛瘀和清热药，用于疏肝解郁、凉血破瘀，且祛瘀的同时止血而不留瘀，适用于治疗血热且有瘀滞的肝硬化患者。方3（聚类3）的中药大多归经于肝、脾、肾，且以鳖甲、白芍、白术等补益药为主，此方可健脾补虚行气，适用于肝脾肾亏虚、气虚的肝硬化患者。方4（聚类4）的中药大多归经于脾、胃、肺，此方可行气益气、健脾益肺，又可祛瘀活络，尤适用于治疗肝郁脾虚、气滞血瘀的肝硬化患者。方5（聚类5）的中药大多归经于脾、肺、肾，此方中药大多有利水渗湿泄热之功效，适用于治疗湿热内蕴、湿瘀互结的肝硬化患者。

目前应用数据分析方法对用药规律进行统计分析已多有报道[7-10]，但对治疗肝硬化的中药进行分析的研究却不多。本研究旨在探究中药治疗肝硬化的用药特点及药物的聚集现象和相关性，进一步挖掘肝硬化用药的核心中药并得到新的处方，为提高中医药临床疗效提供了科学有效的研究方法。但因疾病的复杂性、患者的特异性和研究需求与方式的多样性，选择合适的数据分析方法对分析结果的准确性至关重要，今后还需要更多的试验与对比分析研究。