导管接触性溶栓治疗在肝移植术后早期肝动脉血栓形成中的应用

战激光 姜璐

肝移植手术术后各种并发症导致移植肝丢失甚至危及病人生命的情况时有发生，较为严重的是肝动脉血栓形成(hepatic artery thrombosis，HAT)。据统计，其临床发病率约为4.4%，其中肝移植术后30天内发病的称为早期肝动脉血栓形成(early hepatic artery thrombosis，EHAT)[1]。如何及时准确地诊断、处理各种术后并发症，提高肝移植病人围手术期生存率，逐渐成为各移植中心必须面对且亟需解决的临床课题。本研究回顾性分析在我科接受导管接触性溶栓(catheter-directed thrombolysis，CDT)治疗的23例肝移植术后EHAT病人的临床资料。现报道如下。

对象与方法

一、对象

2009年1月～2019年11月共834例病人在我科接受肝移植手术。其中男678例，女156例，年龄25～66岁，平均(48.2±11.3)岁；原发疾病包括乙型肝炎后肝硬化失代偿513例，乙型肝炎后肝硬化合并肝细胞癌246例，丙型肝炎后肝硬化失代偿25例，丙型肝炎后肝硬化合并肝细胞癌16例，酒精性肝硬化9例，其余类型肝病25例(原发性肝癌、结肠癌肝转移、原发性胆汁性肝硬化、肝性脊髓病、不明原因肝硬化等)。均采用经典原位肝移植，手术平均时间(6.3±0.6)小时。肝移植术后前3天，每日床旁行彩色多普勒血流成像(color dopper flow imaging，CDFI)检查，3天后隔日复查CDFI，2周以后每周复查2次或3次，如遇异常酌情增加复查频率。监测肝动脉峰值速度(hepatic artery velocity，HAV)及阻力指数(resistance index，RI)，若肝动脉主干HAV<40 cm/s或RI<0.5[2]，怀疑合并EHAT时，进一步行肝动脉CTA或选择性肝动脉造影以明确诊断。 31例经CDFI检查怀疑合并EHAT，进一步行肝动脉CTA或肝动脉造影检查明确合并EHAT 23例，本组EHAT发病率2.8%(23/834)，CDFI敏感性74.2%(23/31)。其中乙型肝炎后肝硬化失代偿9例，乙型肝炎后肝硬化合并肝细胞癌6例，丙型肝炎后肝硬化失代偿3例，酒精性肝硬化3例，其余类型肝病2例。确诊平均时间(22.1±3.6)天，伴随临床症状包括胆漏、转氨酶进行性增高、发热等。

二、方法

1.手术方法：明确诊断后，立即行肝动脉CDT治疗。采用局部麻醉方式，以Seldinger技术逆行穿刺右侧股动脉，选择性行肝动脉造影，明确血栓位置、大小、形态及病变段血管形态，选择略长于血栓长度的Uni*Fuse溶栓导管，导管两端分别超出血栓远近端，若病变段血管严重扭曲，为避免闭塞导丝损伤动脉，可将导管置入血栓近端比较平直的血管内。放置到位，插入闭塞导丝，经CDT导管脉冲注入20万U尿激酶。具体操作方法：20万U尿激酶+生理盐水50 ml抽入50 ml注射器内，以三通将CDT导管与1 ml及50 ml注射器连接，间隔3秒快速推进1 ml直至推完[3]。固定各鞘管返回病房规范抗凝、溶栓治疗：普通肝素每小时10～20 U/kg(经长鞘)、尿激酶60～100万U/d(经溶栓导管) 24小时持续泵入。期间每隔6小时监测活化部分凝血酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、血浆纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)及肝功能、血常规变化，使APTT维持在正常值1.5～2.0倍，若FIB低于1.5 g/L需减少尿激酶用量，低于1.0 g/L，停止溶栓治疗[4]，密切关注各引流管引流情况。每日床旁复查CDFI，根据结果进一步行肝动脉造影并调整溶栓治疗方案，若溶栓效果差，及时开放取栓或血管重建，甚至二次移植。

2.术后治疗：出院后继续抗凝6个月：华法林2.5 mg ，每天1次，监测凝血，根据国际标准化比值(international normalized ratio，INR)结果调整华法林用量，使INR控制在2～2.5；或利伐沙班20 mg/d。

3.随访方法：出院1个月内每周门诊复查CDFI、肝功能，1个月后隔周复查，3个月后每半年复查。置入支架病人终身祛聚治疗。

结果

1.本组均接受CDT治疗，放置CDT导管手术操作平均时间(78±24)分钟，溶栓治疗平均时间(87.4±22.8)小时，尿激酶平均用量(344.5±62.3)万U。

2.经CDT治疗，19例最终造影证实肝动脉内血栓完全溶解，CDT治疗有效率82.6%(19/23)，其中2例CDT治疗结束造影发现吻合口狭窄，同期给予支架置入，1例术后1周胆红素反弹性增高，以直接胆红素增高为主，经MRI胰胆管成像检查提示胆总管吻合口狭窄，考虑肝动脉缺血所致，于消化道内镜下行胆总管支架置入术，后胆红素逐渐恢复正常。4例经CDT治疗5天后复查肝动脉造影，提示血栓溶解效果差，病人均无法继续耐受CDT治疗；其中1例中转开放手术，于吻合口近端取出栓子长约1.5 cm，开放血流后动脉搏动恢复，栓子送病理证实为癌栓；其余3例行再次肝移植术，其中1例术后15天死于全身多脏器功能衰竭，余2例痊愈出院。CDT治疗过程中，腹腔轻微出血(<100 ml)2例，停止溶栓并予保守治疗，待出血停止后再次予以低剂量溶栓治疗，最终肝动脉血流恢复。本组病人在CDT治疗过程中无其他相关并发症发生。见表1。

表1 EHAT无缓解与完全缓解病人的溶栓时间、尿激酶用量情况(例)

3.本组病人平均随访时间(60.4±3.7)月。19例肝动脉血栓完全溶解病人术后1年、2年、5年肝动脉通畅率分别为94.7%(18/19)、89.5%(17/19)、79%(15/19)，其中1例术后3个月HAT复发，给予再次肝移植后死于全身多脏器功能衰竭，3例分别于术后15、35、46个月死于肝癌复发。2例术中置入支架病人随访期间无HAT复发、支架内再狭窄等并发症发生，胆总管支架置入病人术后1年拔除胆道支架，随访期间未出现胆道狭窄。3例溶栓效果较差病人亦获得随访，1例再次肝移植病人术后4个月HAT复发并死亡，其余2例随访期间无相关并发症。

讨论

肝移植术后早期EHAT与肝移植技术不够娴熟、肝动脉严重迂曲、移植动脉管径不匹配等因素有关[5]，在肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)过程中，因反复穿刺造成动脉内膜损伤而成为EHAT的潜在诱因。

常用的EHAT影像学诊断方法有CDFI、CTA、选择性肝动脉造影等。目前常规首选CDFI，其具有无创、简便、可以反复操作等优势，且敏感性及特异性高，但CDFI亦存在假阳性及假阴性可能，肝动脉移位、移植早期组织水肿、急性排斥反应等都可导致假阳性，术后侧支循环建立使肝内现较低动脉信号则可导致假阴性[6]，同时CDFI易受肠胀气、病人体型及操作者经验等影响。经CDFI检查怀疑合并EHAT时，需进一步完善肝动脉CTA或选择性肝动脉造影检查以明确诊断，由于三维重建技术的应用，CTA的敏感度几乎可达100%，特异度也达到89%[7]。CTA没有CDFI方便易行，且有一定辐射，临床上不作为首选检查方法。选择性肝动脉造影虽为有创检查，但仍然是诊断EHAT的金标准。

在肝移植术后早期，由于侧支循环尚未建立，肝动脉是肝内、外胆管最为重要的血供来源，因此EHAT极易导致移植肝及胆道缺血坏死，所以一旦确诊为EHAT，需紧急干预，以防移植肝丢失。EHAT常用的治疗方法包括保守治疗、开放性手术以及CDT等。保守治疗主要指外周静脉溶栓，因其短时间内尿激酶应用剂量大、出血风险高、溶栓效果差，甚至会延误手术时机，目前临床上已基本放弃使用。开放性手术包括切开取栓、血管重建以及再次肝移植等，切开取栓、血管重建使病人短时间内承受两次开放性手术，其创伤大、术后并发症多，且难以完全恢复移植肝内的血流，而再次肝移植费用高昂、适用肝源时间不可期，开放性手术目前逐渐成为CDT治疗的备选方案[8]。

EHAT多为急性或亚急性血栓，对CDT治疗较为敏感。CDT微创、术后并发症少、病人耐受程度高，将CDT导管置于血栓内部，加上闭塞导丝的设计，确保全部药物从侧缝喷射而出，增加了溶栓药物与血栓的作用面积，提高了溶栓效率，极大降低了短时大剂量应用溶栓药物所带来的出血等各种并发症的发生；在CDT治疗过程中，可以随时造影明确溶栓结果，并据此调整CDT导管位置，治疗灵活度较大，且其对移植肝内弥漫性存在的微血栓较其他治疗方式具有一定优势；CDT导管可以起到临时通道作用，使近端血流通过侧缝流至远端，暂时缓解远端肝脏缺血症状；可显露原有狭窄病变，为后续球囊扩张甚至支架置入提供影像学依据。当然，CDT治疗应在出现不可逆性肝损伤之前进行。本组病人CDT治疗的有效率为82.6%，且远期随访肝动脉通畅率比较满意，2例术中置入支架病人随访期间亦无HAT复发、支架内再狭窄等并发症发生。

CDT治疗过程中最为常见的并发症为出血，其与溶栓药物剂量、输注速度及治疗时间相关，溶栓药物总量越大、输注速度越快、治疗时间越长，出血风险越大，需要在治疗过程中动态监测凝血，使各项指标维持在安全有效范围内。本组亦有2例腹腔轻微出血病人，经调整治疗方案后出血症状缓解；CDT导管穿刺部位血肿也时有发生，可通过穿刺侧肢体制动、穿刺部位适当加压包扎及固定CDT导管体外段来有效预防。