参苓白术散对儿童反复呼吸道感染的疗效系统评价*

潘秋彤 陈 慧 郭素香

反复呼吸道感染(RRTI)好发于2～6岁儿童，是儿科临床常见病。目前该病病因尚未明确，据相关研究表明，机体免疫功能异常为反复呼吸道感染的主要原因[1]。中医认为反复呼吸道感染患儿在内多正气不固，在外多感受外邪，当患儿屡感外邪，正邪交争，正虚邪恋，稍愈则复发，形成反复发作[2]，因此反复呼吸道感染的患儿多脾虚[3]。参苓白术散为培土生金代表方，出自《太平惠民和剂局方》，可治疗体虚失调，脾胃虚弱，肺气不足等症[4]。本研究旨在通过整理参苓白术散治疗儿童反复呼吸道感染临床随机对照试验的文章，通过对疗效、免疫功能等方面进行系统性Meta分析，以评价该治疗在临床中的有效性。

1 资料与方法

1.1 检索策略计算机检索中国学术期刊全文数据库(CNKI)、 维普中文期刊全文数据库(VIP)、万方数据库和中国生物医学文献数据库(CBM)等，检索时间截止为2020年9月。中文检索“参苓白术”AND“反复呼吸道感染”，英文检索“Shenlingbaizhu”AND“recurrent respiratory tract infection”“Shenlingbaizhu”AND“RRTI”。

1.2 纳入标准①研究类型：随机对照试验(RCT)；②研究对象：符合反复呼吸道感染诊断标准的儿童(根据《儿童反复呼吸道感染及其诊治策略》[5])；③干预措施：对照组予以其他对症治疗；试验组予以参苓白术散治疗；④结局指标：总有效率，免疫球蛋白水平(IgM、IgG、IgA)， T淋巴细胞水平(CD3+、CD4+)。

1.3 排除标准①重复文献；②综述类论述文献；③试验研究类型不符；④研究对象非儿童；⑤患儿合并其他症状；⑥联合其他用药无法辨别参苓白术散疗效的相关研究。

1.4 资料提取与分析由2名研究者按要求进行文献筛选、提取数据，并进行核对；如有分歧，交予第三方进行评估商讨。提取资料包括第一作者、年份、 患儿性别年龄、病程、干预措施、结局指标等。用Cochrane偏倚风险对选取的文献进行质量评估。

1.5 统计学方法应用RevMan 5.3软件进行 Meta 分析。二分类数据运用RR值进行统计，连续数据运用均值差(MD)进行统计，以95%置信区间表示。采用χ2检验分析各研究间的异质性，同时采用I2和P进行异质性分析。如I2<50%且P≥0.01，表明各组间无显著异质性，可以合并分析，运用固定效应模型进行Meta分析；如I2≥50%或P<0.01， 表明各组间存在异质性，首先进行敏感分析，剔除异质性大的数据，其余运用固定效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程初筛得到文献92篇，经过排除重复文献，阅读题目、摘要以及全文，根据纳入排除标准最终筛选出12篇[6-17]文献。

2.2 纳入文献的基本信息与质量评价

2.2.1 基本信息纳入的文献中，11篇[6-9,11-17]记录总有效率作为结局指标， 6篇[7-10,14,15]文献记录了免疫球蛋白水平作为次要结局指标，还有3篇[7-9]文献记录了T淋巴细胞水平作为次要结局指标。见表1。

表1 纳入文献基本信息

2.2.2 文献质量评价运用Cochrane偏倚风险评价来评估文献质量。纳入的13篇文献中，仅有1篇[15]未述随机分配，所有文献未使用盲法，考虑到临床治疗很难使用盲法，所以盲法高风险可以忽略不计，总体来讲，文献质量尚可。见图1。

图1 纳入文献质量评价

3 结局指标的Meta分析

3.1 总有效率

3.1.1 异质性检验本次研究的11篇文献，经过异质性检验，I2=11%<50%，Q检验的P=0.34>0.1；提示本研究选择的文献之间的异质性不具有统计学意义，可以选择固定效应模型进行Meta分析。

3.1.2 固定效应模型Meta分析11个研究汇总的RR值1.24，95%置信区间为1.17～1.32，且具有统计学意义，Z=7.54，P<0.00001<0.05，提示试验组总有效率优于对照组。见图2。

图2 总有效率森林图

3.2 免疫球蛋白

3.2.1 异质性检验本次研究的6篇文献，经过异质性检验，IgA的I2=90%>50%，Q检验的P<0.00001<0.1；IgG的I2=94%>50%，Q检验的P<0.00001<0.1；提示这2个研究选择的文献之间的异质性具有统计学意义，需要进行异质性的查找。IgM的I2=0<50%，Q检验的P=0.73>0.1；提示本次研究选择的文献之间的异质性不具有统计学意义，可以选择固定效应模型进行Meta分析。

3.2.2 敏感性分析查找异质原因对研究的6篇文献进行敏感性分析，发现1篇[8]文献对IgA异质性影响较大，去掉之后显示余下的文献不存在异质性(I2=0<50%，P=0.56>0.1)；2篇[8,15]文献对IgG异质性影响较大，去掉之后显示余下的文献不存在异质性(I2=0<50%，P=0.96>0.1)；因此分别排除之后采用固定效应模型进行Meta分析。

3.2.3 固定效应模型Meta分析研究汇总后，IgA的MD值0.37，95%CI为0.31～0.43，且具有统计学意义，Z=12.32，P<0.00001<0.05，IgG的MD值2.18，95%CI为1.97～2.40，且具有统计学意义，Z=19.68，P<0.00001<0.05，IgM的MD值0.20，95%CI为0.14～0.26，且具有统计学意义，Z=6.27，P<0.00001<0.05，提示试验组的免疫球蛋白水平明显优于对照组。见图3～图5。

图3 IgA森林图

图4 IgG森林图

图5 IgM森林图

3.3 T淋巴细胞水平

3.3.1 异质性检验本次研究的4篇文献，经过异质性检验，CD3+细胞水平的Meta分析：I2=0<50%，且Q检验的P=0.91>0.1；CD4+细胞水平的Meta分析：I2=0<50%，且Q检验的P=0.7>0.1。提示这2个研究异质性不具有统计学意义，都可以选择固定效应模型进行Meta分析。

3.3.2 固定效应模型Meta分析4个研究汇总的CD3+细胞的MD值8.30，95%CI为7.35～9.25；CD4+细胞的MD值为3.96，95%CI为3.09～4.83，2个研究都具有统计学意义，CD3+细胞的Z=17.13，P<0.00001<0.05；CD4+细胞的Z=8.89，P<0.00001<0.05；提示试验组T淋巴细胞水平优于对照组。见图6、图7。

图6 CD3+细胞森林图

图7 CD4+细胞森林图

3.4 偏倚检验通过绘制漏斗图进行偏倚检验，可以看出漏斗图对称，漏斗图对称意味着不存在发表偏倚，本次研究的总有效率漏斗图如图8。

图8 总有效率漏斗图

4 讨论

近年来，反复呼吸道感染成为儿童最常见的疾病，其发病的影响因素有很多，但是与免疫功能低下息息相关[18]，据临床研究表明，反复呼吸道感染的患儿CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgM、IgG明显低于健康患儿[19]。因此，在治疗时多以免疫调节剂为主，例如匹多莫德、左旋咪唑等。

《灵枢·本藏》中述“卫气者，所以温分肉、充皮肤、肥腠理、司开合者也”，指卫气在皮肤表面起着屏障作用；《素问·痹论》又述“卫者，水谷之悍气也，其气慓疾滑利，不能入于脉也，故循皮肤之中，分肉之间，熏于肓膜，散于胸膛”，进一步阐明了卫气有着抵御外邪，保护机体的作用。《灵枢·五味》中述“谷始入于胃，其精微者，先出于胃之两焦，以溉五脏，别出两行营卫之道”，叙述了卫气是由饮食五谷经过胃的消化后通过脾的运化功能等，最终形成的；且脾主肌肉，如《灵枢·五变》所述“肉不坚，腠理疏，则善病风”，脾可通过充养肌肉来抵御外邪；金代著名医家李东垣提出“内伤脾胃，百病由生”，不难看出中医中脾的功能与现代医学的免疫防御功能息息相关；相关研究表明，脾虚证患者的外周血细胞存在中CD9、CD164等表达下调，提示脾虚证患者存在免疫功能紊乱[20]。

《石室秘录》中述“治肺之法，正治甚难，当转治以脾，脾气有养，则土自生金”，肺脾在中医五行学说中为母子关系，肺属金，脾属土，培土生金即用补养脾气的方药来补养肺气，参苓白术散中运用大量的人参、茯苓、白术等补脾气的药物，利用培土生金法治疗儿童反复呼吸道感染。相关大鼠实验表明，参苓白术散可以有效提高血清IgA、IgG、IgM水平，降低血清中 TNF-α、IL-1β 及 IL-4水平，抑制气管 NF-κB p65 表达，并增强T、 B、NK细胞反应[21，22]。这就是在中西医角度分别对参苓白术散能提高患儿机体免疫力进行了阐述。综合以上研究，我们可以得出结论，参苓白术散通过有效调节反复呼吸道患儿的免疫功能，取得显著的疗效。

由于样本量有限，符合条件的文献较少，本研究在有一定的局限性，在12篇文献中有1篇未严格遵循随机对照原则，这些客观因素会对本研究带来一定的误差。我们期待对小儿反复呼吸道感染进一步研究，以更好地服务于临床医疗。