二维超声联合实时组织弹性成像鉴别诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移的价值

徐燕军，邓一帆，胡 兵，胡 滨

(1. 上海交通大学附属第六人民医院超声医学科，上海200233；2. 复旦大学附属闵行医院超声科，上海市闵行区复旦医教研协同发展研究院，上海201199)

0 引 言

乳腺癌腋窝淋巴结是否存在转移影响着患者临床分期和治疗方式的决策，也是患者预后及生存率的独立危险因素之一，淋巴结转移患者5年生存率较无转移患者降低达 40%[1]。腋窝淋巴结清扫术是腋窝淋巴结转移的主要治疗方式，但患者术后可能出现上肢感觉障碍、淋巴水肿等不良反应，严重影响生活质量。超声、钼靶、CT、MRI及PET/CT都可作为腋窝淋巴结的检查方法。钼靶斜位片可检测部分腋窝淋巴结，但不能涵盖整个腋窝，也无法准确评估淋巴结大小形态等信息[1-2]。乳腺 MRI较为昂贵，临床应用不如超声广泛。二维超声诊断乳腺癌及腋窝淋巴结的应用日益受到临床重视，但常规超声检查仅限于形态学检查，其准确度有限，假阳性和假阴性率较高，且有研究报道10%～30%的转移性淋巴结较小，其大小和结构在二维超声上无明显变化[3]，因此单靠二维超声难以鉴别。

超声弹性成像技术可提供组织硬度的信息，其基础是组织硬度或弹性与病变组织的病理密切相关，从而反映病变组织生物力学信息有助于良恶性病变鉴别诊断，弥补二维超声的不足，目前已广泛应用于乳腺、甲状腺、肝脏等实质脏器病变中[4-6]；对于淋巴结病变主要集中于颈部和腹股沟区淋巴结的定性评估[7-8]，对于腋窝淋巴结的研究报道较少，结果也差异较大[9-10]。因此，本研究旨在通过对乳腺癌患者的腋窝淋巴结二维超声特征及应用改良的实时组织弹性成像(Real-Time Tissue Elastography, RTE)评分方法评估，综合分析其对腋窝淋巴结性质的判断，并评价两者联合诊断是否有助于对腋窝淋巴结良恶性的鉴别诊断。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年7月～2019年12月在上海市第六人民医院确诊的怀疑腋窝淋巴结肿大的乳腺癌患者，在术前检查中均包括乳腺及腋窝淋巴结常规超声和弹性超声检查(包括RTE成像及应变率检查结果)，最终有99例患者纳入本研究，其中，排除 7例患者以往行乳腺癌新辅助治疗，其他 92例均为首次确诊恶性乳腺癌的患者，均接受了乳腺癌手术和同侧腋窝淋巴结清扫术。所纳入患者均为女性，患者年龄25～79岁，平均(51±9.3)岁。本研究经本院伦理委员会审议通过。

1.2 仪器与方法

本研究采用超声仪器为 Hivision 900(Hitachi Medical, Tokyo, Japan)，应用频率为 7.5～13 MHz的线阵探头。患者取仰卧位，上臂外展，超声扫查仅评估同侧腋窝区域。先行二维超声检查，记录淋巴结的位置、大小、数量、形状、边界、皮质厚度及淋巴门情况，计算其长短径比(L/S)和淋巴门长轴长度与淋巴结长径比(H/L)。然后切换到 RTE成像模式。获取稳定的弹性成像图，红色代表软的区域，蓝色代表硬的区域，绿色介于两者之间。存储图像。应变率的检查中，感兴趣区手动选取为淋巴结内低回声区域内最深蓝色的部分，与相同深度周围软组织直接的应变比值(Strain Ratio, SR)，由机器自动算出[11]。超声检查过程如图1所示。

图1 腋窝淋巴结超声检查图示Fig.1 Illustration of ultrasound examination of axillary lymph nodes

1.3 参考标准

1.3.1 二维超声评分标准

根据淋巴结二维超声特征用5分法评估，计分特征包括淋巴结短径(S)＞7 mm，1分；长短径比(L/S)＜2，1分(测量方法如图 1所示)；淋巴门长轴长度与淋巴结长径比(H/L)＜0.5，1分(测量方法如图1所示)；边界不规则，1分；皮质厚度＞3 mm，1分。当淋巴结没有淋巴门时，若短轴直径＞3 mm，则认为皮质厚度＞3 mm。每个淋巴结的总分为以上五个标准的所有分之和。

1.3.2 弹性评分标准

本研究中应用改良的RTE评分标准。根据淋巴结有无淋巴门，以及淋巴结内低回声皮质区域中蓝色区域的分布和所占百分比，RTE采用5分计分法：1分，绿色部分几乎占据了整个皮质；2分，蓝色部分占皮层的50%以下；3分，蓝色部分占皮层的50%以上，绿色部分分散；4分，蓝色部分几乎占据了整个皮层；5分，蓝色部分几乎占据了整个皮质，淋巴结的边缘带有绿色环。

1.3.3 弹性应变率比值

该比值为淋巴结与相同深度周围软组织直接的应变比值，是一无单位半定量值。通过绘制受试者工作特征曲线(Receiver Operating Characteristic Curve, ROC)，得到诊断界值。大于等于界值提示为转移性淋巴结，小于界值为良性淋巴结。

1.4 统计分析

应用SPSS 17.0软件包(SPSS, Inc., Chicago, IL,USA)进行统计分析。以病理结果为诊断金标准，等级资料比较应用Wilcoxon秩和检验，计量资料比较应用Student t检验。使用95%置信区间(Confidence Interval, CI)表示诊断参数的准确性，计算参数包括敏感度、特异度、阳性预测值(Positive Predictive Value, PPV)、阴性预测值(Negative Predictive Value,NPV)和准确性。通过ROC曲线确定各方法诊断效能及界值，计算ROC曲线下面积(Area Under The Curve, AUC)并应用U检验比较大小。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 病理结果

以手术病理结果为金标准，最终 92例乳腺癌患者组织学类型为浸润性导管癌81例(88.0%)，浸润性小叶癌8例(8.7%)，髓样癌2例(2.2%)和黏液癌1例(1.1%)。本研究共纳入97例腋窝肿大淋巴结的病理结果，其中52例(53.6%)诊断为转移性，其他45例(46.4%)诊断为良性。表1总结了淋巴结的各项特征。

表1 腋窝淋巴结各项特征总结Table 1 Examination results of axillary lymph nodes according to the criteria

2.2 二维超声检查结果

如表1所示，淋巴结二维超声特征包括短径、长/短径比(L/S)、皮质厚度、边界及H/L(H/L表示比率，在本研究中测量了淋巴门长径与淋巴结长径之间的比值，代表淋巴门特征)，以评估淋巴结状态。短径、皮质厚度、边界和淋巴门特征在两组之间存在统计学显著性差异。H/L的敏感性、特异性和准确性分别为 69%、78%和 70%。皮质厚度具有相对较高的特异性(82%)，而边界和H/L具有相对较低的敏感性(69%和69%)。当L/S的界值为2时，良性和转移性淋巴结之间无显著性差异(P=0.066)。根据ROC曲线分析，二维超声的界值在2～3之间。因此认为二维超声得分为 1或 2的淋巴结是良性的，得分为3、4或5的淋巴结是转移性的。二维超声的敏感度、特异度、PPV、NPV和准确性分别为92%、73%、80%、89%和83%(如表2所示)。

表2 各方法诊断转移性腋窝淋巴结的界值及诊断效能Table 2 Evaluation of diagnostic performances of different methods for diagnosis of metastatic axillary lymph nodes

2.3 RTE检查结果

本研究中，RTE评估的是淋巴结内低回声区域相对较硬的组织。根据有无淋巴结门进行 RTE评分，采用5分法。根据ROC曲线分析，弹性成像超声的界值为2～3。笔者认为RTE计分为1或2视为良性，3、4或5分为转移性。该界值的敏感度、特异度、PPV、NPV和准确性分别为78%、93%、93%、79%和86%。与二维超声检查相比，RTE具有更高的特异性(93% vs 73%，P=0.012)和更低的灵敏度(78% vs 92%，P=0.039)。在本研究中分析的45例良性组腋窝淋巴结中，有11例通过二维超声诊断为转移性，而RTE评分≤2分，最后病理结果显示，这11个淋巴结中有7个(63.6%)为高度增生，而4个(36.7%)为正常淋巴结组织。

2.4 二维超声联合RTE诊断

将二维超声评分加上RTE评分进行联合诊断。根据ROC曲线分析，将界值设置为5～6之间以进行联合诊断。联合诊断组中显示 3～5分被认为是良性的，6～10分被认为是转移性的。联合诊断的敏感度、特异度、PPV，NPV和准确性分别为88%、96%、96%、88%和92%(如表2所示)。

2.5 SR检查结果

良性和转移性组淋巴结的 SR 值分别为2.35±1.80(取值范围 0.51～6.31)和 12.64±5.30(取值范围7.6～39.9)。统计结果显示两组SR之间存在显著性差异(t=8.412，P＜0.01)。根据 ROC曲线分析，应变率的最佳诊断界值为 2.62，其敏感度、特异度、PPV、NPV和准确度分别为87%、76%、80%、83%和81%(如表2所示)。

2.6 各检查方法诊断效能比较

由表 2可见，二维超声的灵敏度优于 RTE(92% vs 78%，P=0.039)， 但RTE的特异性优于二维超声检查(93% vs 73%，P=0.012)。图2为二维超声检查、RTE、联合诊断和SR的ROC曲线。各方法的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.871、0.916、0.963和0.906。因此，联合诊断的效能优于单用二维超声检查(Z=3.604，P＜0.01)或单用 RTE(Z=2.008，P=0.045)。单用二维超声的诊断效能与单用RTE相比无显著性差异(Z=1.162，P=0.245)。应变比的AUC与联合诊断的 AUC之间无统计学显著差异(Z=1.642，P=0.1006)。

图2 二维超声、RTE、联合诊断及SR的ROC曲线图Fig.2 ROC curves of 2D ultrasonography, RTE, combined evaluation and SR

3 讨 论

本研究探讨了二维超声、实时组织弹性成像及两者联合应用和弹性应变率对乳腺癌腋窝淋巴结性质的鉴别诊断，通过比较纳入研究的淋巴结的二维形态学特征及弹性信息，表明二维超声联合应用改良的 RTE评分方法可兼顾腋窝淋巴结超声诊断的敏感度和特异度，提高诊断准确性。

二维超声基于淋巴结的形态学特征综合判断，已广泛应用于临床，但仍存在较多假阳性和假阴性等问题。本研究基于文献基础，也采用淋巴结大小、长短径比(L/S)、皮质厚度、边界和淋巴门特征这五个标准来评估淋巴结状态。本研究结果也证实了其在评估淋巴结中的价值，但仍然存在一些差异。皮质厚度具有较高的特异性，边界和H/L具有较低的敏感性。但是，以2作为阈值时，良性和转移性淋巴结的L/S比率无显著差异，与文献结果一致,表明L/S比是评估淋巴结的价值较低的参数之一[12-14]。L/S比的超声评估的强度往往与结节的小尺寸有关。H/L是相对较新的参数[15]，以前很少研究，本研究中H/L的敏感性为69%、特异性为78%、准确度为70%，与其一致。我们建议应进行更多的研究以研究H/L的临界值，以供参考。单一二维特征参数无法达到令人满意的诊断性能，必须联合这些参数，用于二维超声检查的评分系统，显示出83%的明显较高的诊断准确率。

超声弹性成像技术基于组织间硬度的差异，用于鉴别诊断病变的良恶性，在组织相对均匀的浅表器官如乳腺、甲状腺等病变中应用较多且有较高的诊断价值。但在对淋巴结的弹性评估中，未考虑淋巴门和皮质区域之间的组织学差异。本研究中使用的弹性成像评分系统是基于Alam等[16]提出的弹性成像模式。但是，笔者参考基于淋巴门和皮质之间的组织结构差异以及肿瘤淋巴转移的病理过程提出，在其基础上对弹性评分进行改良。淋巴结转移最终是以向心性的方式进展的[17]。肿瘤细胞通过传入淋巴管进入淋巴结，渗入边缘窦，在皮质区域积聚，再穿过淋巴滤泡直至囊膜，并继续渗入髓质，直到整个淋巴结被肿瘤细胞占据。二维超声可观察到转移性淋巴结的皮质比良性淋巴结的皮质厚，淋巴结边界可发生变形。当髓质内充满肿瘤细胞时，高回声的淋巴门区域缩小直至完全消失。因此，本研究 RTE成像主要分析淋巴结内的低回声区域以及淋巴结中相对较硬的组织的百分比和分布。

本研究中，二维超声和弹性成像的假阴性率分别为8.3%(4/52)和13.5%(7/52)。二维超声误判的4个恶性淋巴结均具有淋巴门结构。弹性成像误判的7个恶性淋巴结中有4个具有淋巴门结构，另外三个则没有。在联合诊断中，仍误判了5个淋巴结，这些淋巴结均具有微转移的病理学依据。然而，这5个淋巴结显示出一些相似的特征，包括直径较小、边界清、淋巴门结构可见和RTE评分2分。笔者认为这些恶性淋巴结具有相对正常的外观，主要在于淋巴结微转移(0.2 mm＜转移灶范围＜2.0 mm)所致，无法通过二维超声或弹性超声进行识别。另外，RTE显示的3个假阳性结果，其中两枚淋巴结位于腋窝深处，它们与皮肤的垂直距离分别为28 mm和33 mm，且体积较小，大小分别为 5.3 mm×2.8 mm和 6.2 mm×4.3 mm。另一个淋巴结的大小为33.4 mm×9.5 mm，大约等于探头长轴的长度(45 mm)，因此影响RTE对其准确评估。

弹性应变率比是病变组织与周围正常组织之间应变程度之比，是弹性成像的另一种半定量技术。本研究显示转移性淋巴结的弹性应变比率与良性淋巴结之间存在统计学差异，其诊断界值为2.62，具有较高的准确度、敏感性和特异性，与改良的RTE评分法之间符合率较高，两者之间无明显统计学差异。但因弹性成像受淋巴结大小、深度及周围血管的影响，与文献比较其诊断性能仍存在一定差异[18]。

Zhao等对78例怀疑患有乳腺癌的患者评估了78个腋窝淋巴结，显示超声弹性成像评分的敏感性和特异性分别为 86.4%和 85.3%，优于二维超声(分别为77.3%和76.5%)[12]。本研究结果显示，RTE特异性优于二维超声。另一方面，与RTE相比，二维超声具有更高的灵敏度。联合诊断评估的准确性高于二维超声和RTE。因此，二维超声和RTE在评估腋窝淋巴结方面是相辅相成的。

本文研究的局限性在于单中心非前瞻性研究，在回顾性分析中未对不同医师之间的诊断进行比较，易产生偏倚，且样本量不大。笔者在以后的研究中将继续关注乳腺癌领域，争取更多前瞻性大样本量的研究，为提供临床更多信息。

4 结 论

综上所述，实时弹性成像是评估乳腺癌患者腋窝淋巴结状况的可行技术。研究结果表明，实时弹性成像和二维超声检查可在乳腺癌患者术前评估腋窝淋巴结状况方面起到补充作用。二维超声和弹性成像联合诊断可提高腋窝淋巴结有无转移的诊断准确性，尤其是对于淋巴门可见的淋巴结。