合并少肌症对肝硬化患者行经颈静脉肝内门体分流术后发生肝性脑病的影响

于蕊 孙倩 师强伟 王春峰 姚建宁 张连峰

肝硬化门脉高压的基本特点是门静脉血流受阻和(或)血流量增加，门静脉及其属支的血管压力升高、侧枝循环生成，可导致严重的并发症，临床主要表现为食管胃静脉曲张和腹水[1]。经颈静脉肝内门体静脉分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)自临床应用以来，因创伤小、降低门脉压力显著而得到了广泛的应用[2]。而通过分流门静脉的部分血流至体循环，TIPS会影响肝脏的一些功能，如代谢血氨的能力，从而引起术后常见的并发症—肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)。文献报道，TIPS术后1年HE的中位累及发生率为10%～50%[3]。目前，TIPS术后HE仍是一个医学难题，药物和血管介入并不能从根本上解决问题，因此，谨慎行术前评估及干预尤为重要。

少肌症是一种以骨骼肌质量和功能下降为特点并伴随体能及生活质量下降，导致残疾及死亡风险增加的一种疾病[4]。既往少肌症被认为是伴随患者老龄化而出现的退行性病变，近年来，人们认识到它是一种伴随代谢功能紊乱出现且进行性发展的临床综合征，在肝硬化患者中发病率达20%～70%[5]。文献报道，肝硬化合并少肌症的患者更易出现肝硬化并发症(包括HE)[6]。本研究回顾性分析肝硬化患者TIPS术后出现HE与合并少肌症的关系，从而为TIPS术前患者的选择及术前干预提供依据。

资料与方法

一、研究对象

筛选从2015年1月至2019年8月在郑州大学第一附属医院住院并行TIPS手术的肝硬化患者，记录其术后复诊资料及电话随访记录。入组条件：①年龄≥18岁；②符合肝硬化的诊断标准；③成功行TIPS并建立有效门腔分流道；④术前1个月内行腹部CT检查并有影像学资料者。排除标准：①术前合并肝癌或肝外恶性肿瘤；②术后失访及死亡患者；③既往精神疾病史。

二、实验室及影像学检查

查阅所有纳入研究患者的病史，记录患者临床资料(包括性别、年龄、身高、体重、肝硬化病因、有无合并腹水和HE、血清血红蛋白、血小板计数、总胆红素、白蛋白、肌酐、国际标准化比值(international normalized ratio,INR)。通过CT扫描电子图像及使用SliceOmatic V4.3软件分析测量CT图像L3层面的骨骼肌总面积(包括腹横肌、内外斜肌、腹直肌、腰大肌、竖脊肌和腰方肌)，肌肉横截面积按身高(cm2/m2)进行标准化测得L3骨骼肌质量指数(skeletal musle index,SMI)[7]。

三、终末期肝病模型(model of end stage fiver disease,MELD)评分计算方法

MELD评分=9.57×ln肌酐(mg/dl)+ 3.78 ln×总胆红素 (mg/dl)+11.2lnINR + 6.43×病因(胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0，病毒等其他原因肝硬化为1)。为了避免MELD评分出现负值，当肌酐水平低于1 mg/dl时取值为1[8]。

四、诊断标准

肝硬化的诊断符合2019年中华医学会肝病学会定制的《肝硬化诊治指南》[9]。本研究中HE的定义为显性肝性脑病，HE的诊断符合2018年中华医学会肝病学会制定的《肝硬化肝性脑病诊疗指南》[10]。少肌症的诊断参考L3 SMI，男性≤52.4 cm2/m2，女性≤38.5 cm2/m2诊断为少肌症。

五、统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件分析，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验，计数资料以例数(百分数)表示，组间比较采用卡方检验。采用二元Logistic回归分析TIPS术后发生HE的危险因素，采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、研究对象的一般资料

共筛选患者356例，术前1个月内无CT检查影像学资料者19例，合并恶性肿瘤者16例，既往精神性疾病病史者2例，术后失访者18例，共入组患者301例。其中1年后再次入院复查者135例，电话随访166例。301例患者中，男性227例(75.4%)，肝硬化合并少肌症患者192例(63.8%)。术后118例患者出现HE，与未出现HE的患者相比，HE组患者年龄更大，MELD评分更高，合并HE病史者更多，少肌症的发生率更高，PLT水平较低。而两组之间性别比例、手术原因、Alb、TBil、INR、Hb、Na离子水平差异无统计学意义，见表1。

表1 肝硬化行TIPS术后合并HE组和无HE组的临床资料比较

二、TIPS术后发生HE的单因素分析和多因素分析

二元Logistic回归分析显示，年龄、MELD评分、HE病史与与肝硬化患者TIPS术后发生HE相关，术前合并少肌症是术后HE发生的独立危险因素，见表2。

表2 Logistic回归分析肝硬化患者TIPS术后患者发生HE的危险因素

讨 论

本研究结果显示，肝硬化行TIPS术前少肌症的发生率为63.8%，二元Logistic回归分析显示高龄、高MELD评分、既往HE病史及合并少肌症为术后发生HE的独立危险因素。

少肌症是一种伴随代谢功能紊乱的进展性疾病，通常与各种慢性疾病有关。因少肌症与慢性肝脏疾病具有共同的特点(如慢性炎症、高龄、活动量减少及低蛋白摄入)，越来越多的研究关注到少肌症与慢性肝脏疾病的关系[11,12]。有研究发现，传统的MELD评分并不能预测合并少肌症患者的预后，而将少肌症纳入MELD评分则可提高对病死率的预测价值[13]。本研究也发现合并少肌症增加TIPS术后发生HE的风险，可能有以下几点原因。

氨中毒是HE的主要发病机制之一。消化道中的蛋白质在肠道经细菌分解产生氨，而肝脏作为人体重要的代谢器官，在血氨的清除中有重要作用，肝功能失代偿时对血氨的清除能力减弱，同时门体分流致使含有大量氨的门静脉血不经肝脏代谢直接进入体循环，血氨浓度增加，游离氨透过血脑屏障，产生神经毒性，诱发肝性脑病[10]。肌肉可存储谷氨酰胺合成酶，而血氨与谷氨酰盐在谷氨酰胺合成酶作用下可氨化生成谷氨酰胺，是另一种清除氨的重要途径，在慢性肝脏疾病患者的血氨平衡的过程中发挥重要代偿作用[6,14]。而少肌症患者肌肉质量下降导致储备功能受损可能是诱发HE的一个重要原因。

此外，炎症反应与高氨血症被认为共同促进HE的发展。炎症可导致血脑屏障破坏，从而使氨等有毒物质及炎症细胞因子透过血脑屏障进入脑组织引起HE发生。占人体体质量约40%的骨骼肌，也可作为一种内分泌器官，通过其所分泌的多种物质，建立与其他脏器的联系，如白细胞介素-6、Irisin、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子1α均可对抗炎症反应[15-19]，而合并少肌症的肝硬化患者因肌肉质量的下降和运动量的减少从而导致炎性网络激活，进一步加重对肝脏的损伤以及诱导HE的发生。

本研究发现，少肌症是肝硬化患者TIPS术后发生HE的独立危险因素，为TIPS术前对患者的选择及干预提供了一定的依据。目前少肌症的主要治疗方法为增加蛋白质的摄入及适当的运动，但这两者在终末期肝硬化患者中的应用仍需要进一步谨慎的评估，激素治疗和分子靶向治疗在肝硬化患者中的应用也缺乏相关临床研究的证据。本研究为回顾性研究，部分患者随访时间较短，并存在一定的失访率，因此，需要更多大样本的前瞻性研究进一步探索和证实。